葡萄糖酸锌联合消旋卡多曲对轮状病毒性肠炎患儿机体微炎症状态及肠黏膜屏障功能的影响

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(1.简阳市中医医院儿科, 四川省简阳市 641400;2.简阳市妇幼保健计划生育中心儿科, 四川省简阳市 641400)

轮状病毒性肠炎是小儿急性胃肠炎的常见类型之一，临床表现为腹泻，严重者可出现脱水症状，甚至死亡[1]。目前临床对于轮状病毒性肠炎缺乏特效的防治药物，一般采用清淡饮食、纠正水电解质紊乱、补液、抗病毒、重建肠道菌群等对症治疗为主[2]。近年来，随着对轮状病毒性肠炎的研究不断深入，锌缺乏在本病进展中的机制已得到重视。有研究发现，通过补充锌剂有利于缩短轮状病毒性肠炎病程，促进患儿康复[3]。

轮状病毒侵犯小肠上皮细胞后可影响小肠黏膜吸收水分、电解质，使肠腔积聚大量的肠液而引起腹泻。减少水、电解质的过度分泌是控制轮状病毒性肠炎的作用靶点之一[4]。消旋卡多曲是一种特殊的脑肽酶抑制剂，可选择性抑制脑啡肽酶而减少水、电解质的过度分泌，缓解腹泻症状[5]。本研究观察了葡萄糖酸锌联合消旋卡多曲对轮状病毒性肠炎患儿机体微炎症状态及肠黏膜屏障功能的影响，为临床治疗提供参考，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取本院2016年5月—2019年9月收治的轮状病毒性肠炎患儿110例，根据治疗方法分为两组，每组55例。常规组男30例，女25例；年龄6～24月，平均(18.21±3.36)月；病程5 ～69 h，平均(32.02±5.78) h；体质量8.59 ～15.02 kg ，平均(10.02±1.24) kg；脱水程度：轻度28例，中度27例。联合组男28例，女27例；年龄6～24月，平均(18.13±3.48)月；病程5 ～69 h，平均(31.67±5.96)h；体质量8.59 ～15.02 kg ，平均(9.89±1.40) kg；脱水程度：轻度31例，中度24例。纳入标准：①符合《诸福棠实用儿科学》(第7版)[6]中的诊断标准；②病程<72 h；③起病后未应用过抗菌药物、微生态制剂类药物者；④临床资料完整。排除标准：①重度脱水或存在频繁呕吐，无法进行口服补液治疗；②先天性肠道发育不全；③精神异常者；④合并心血管、肝、肾或造血系统疾病者；⑤严重营养不良者；⑥对研究药物过敏者。两组患儿一般资料比较，无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法

常规组给予对症支持治疗，清淡饮食；口服平衡盐溶液补液；口服蒙脱石散止泻；口服双歧杆菌四联活菌片重建肠道菌群平衡。联合组在常规组基础上给予葡萄糖酸锌(哈药集团)联合消旋卡多曲(四川百利药业)治疗，口服葡萄糖酸锌口服液5 mL/次，2次/天；口服消旋卡多曲颗粒20 mg/次，3次/天。两组均连续治疗7天。

1.3 观察指标和检测方法

记录患儿治疗后3天、5天、7天时的轮状病毒转阴情况。分别于治疗前、治疗7天时抽取患儿外周静脉血5 mL，在4 ℃下以转速3 000 r/min、离心半径8 cm、离心时间10 min,分离血清，采用酶联免疫吸附法检测血清白细胞介素-10(interleukin-10,IL-10)、白细胞介素-15(interleukin-15，IL-15)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、高敏C-反应蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、肠黏膜屏障功能指标二胺氧化酶(diamine oxidase，DAO)、D-乳酸水平。免疫分析仪(美国Beckman公司)，试剂盒(上海酶联生物科技有限公司)。上述实验操作步骤严格遵照试剂盒说明书。分别于治疗前、治疗3天、治疗5天、治疗7天时采用胶体金膜层析法检测轮状病毒(美国Cortez公司)。取患儿新鲜粪便样本1 g，加入pH 7.4的磷酸盐缓冲液1 mL稀释，以转速4 000 r/min离心15 min，取上清液待测。

1.4 疗效标准

参照《诸福棠实用儿科学》[6]进行评价，①显效：治疗24 ～48 h，症状、体征消失，大便性状正常，大便次数减少到2次/天；②有效：治疗48～72 h，症状、体征大部分消失，大便性状改善，大便次数减少到2次/天；③无效：未达到上述标准。总有效率=显效率+有效率。

1.5 统计学方法

2 结 果

2.1 2组患儿疗效比较

联合组总有效率高于常规组，差异有显著性(P<0.05；表1)。

表1 2组患儿疗效比较单位：例(%)

2.2 2组患儿轮状病毒转阴情况比较

联合组治疗3天、5天、7天时轮状病毒转阴率均高于常规组，差异有显著性(P<0.05；表2)。

表2 2组患儿治疗后轮状病毒转阴情况比较 单位：例(%)

2.3 2组患儿血清炎症因子水平比较

治疗前2组血清炎症因子比较，差异无显著性。治疗7天后，2组IL-10、IL-15、TNF-α、hs-CRP水平较治疗前下降，且联合组IL-10、IL-15、TNF-α、hs-CRP水平低于常规组，差异有显著性(P<0.05;表3)。

表3 2组患儿血清炎症因子水平比较

2.4 2组患儿肠黏膜屏障功能指标比较

治疗前2组肠黏膜屏障功能指标比较，差异无显著性。治疗后2组DAO、D-乳酸水平较治疗前下降，且联合组DAO、D-乳酸水平低于常规组，差异有显著性(P<0.05；表4)

表4 2组患儿肠黏膜屏障功能指标比较 单位：mg/L

2.5 2组患儿用药安全性分析

所有患儿用药期间肝肾功能、心电图、血常规、尿常规均在正常范围内，未见不良反应发生。

3 讨 论

轮状病毒性肠炎是小儿常见的感染性疾病，多发生于秋冬季节[7]。轮状病毒是一种RNA病毒，感染后可侵犯小肠柱状上皮细胞，引起微绒毛肿胀、坏死、脱落，影响小肠黏膜吸收水、电解质；损伤的肠黏膜细胞分泌的双糖酶活性下降，对糖类消化作用下降，使糖类物质的代谢产物小分子有机酸积滞于肠腔，大量积聚于肠液肠腔、渗透压升高而引起腹泻[8]。严重的腹泻可影响患儿的身心健康和生长发育，甚至导致患儿死亡。目前临床治疗以补液、保护肠黏膜、重建肠道菌群为主[9]。

锌是人体必需的微量元素，参与多种代谢酶的组成、维持其催化活性，并能保护小肠黏膜上皮细胞，促进其损伤修复[10]。锌缺乏可造成小肠黏膜上皮细胞结构和功能受损，进一步加重腹泻。因此在轮状病毒性肠炎的治疗中应注重补锌[11]。葡萄糖酸锌辅助治疗轮状病毒性肠炎疗效确切，可缩短轮状病毒性肠炎患儿腹泻持续时间[3]。

消旋卡多曲是一种脑肽酶抑制剂，可减少水、电解质的过度分泌，缓解腹泻症状，在儿童急性腹泻的治疗中有所应用。由于其仅在外周脑啡肽酶中发挥作用，不影响中枢神经系统的脑啡肽酶活性，因此不良反应较少，在儿童中的应用安全性良好[12]。本研究中采用葡萄糖酸锌联合消旋卡多曲治疗者治疗后总有效率及治疗3天、5天、7天时轮状病毒转阴率均高于采用常规治疗者。这一结果提示，葡萄糖酸锌联合消旋卡多曲治疗轮状病毒性肠炎可减轻促进轮状病毒转阴，提高疗效。这是由于锌元素可保护小肠黏膜上皮细胞，促进其损伤修复；消旋卡多曲可选择性抑制脑肽酶而减少水、电解质的过度分泌，二药联合用药可起到协同作用更好地缓解腹泻症状。锌元素还可调节机体免疫功能，增强吞噬细胞活性，有利于病原体清除，这可能是其促进轮状病毒阴转的作用机制之一。

肠道炎症反应是轮状病毒性肠炎的重要病理改变，TNF-α是由单核-巨噬细胞分泌的细胞因子，正常情况下TNF-α具有抗感染、抗肿瘤、调节免疫应答等生理作用，表达过高时可导致机体自身免疫失衡，可刺激IL-10、IL-15等促炎因子释放，扩大炎症反应，加重肠黏膜炎性损伤程度[13-14]。hs-CRP是一种急性时相蛋白，轮状病毒感染后刺激肝脏合成大量hs-CRP，如并发心、肾等重要脏器损伤时也可升高hs-CRP水平[15-16]。轮状病毒感染后可直接攻击小肠黏膜上皮细胞，引起上皮细胞空泡变性、坏死，继而影响肠黏膜屏障完整性[17]。DAO、D-乳酸是肠黏膜上皮细胞内的特异性催化酶及代谢产物，正常情况下血清含量极微，当肠黏膜上皮细胞损伤的大量释放入血，因此血清DAO、D-乳酸水平可灵敏反映肠黏膜屏障功能[18-19]。本研究中2组患者治疗后血清IL-10、IL-15、TNF-α、hs-CRP、DAO、D-乳酸水平较治疗前下降，其中采用葡萄糖酸锌联合消旋卡多曲治疗者治疗后IL-10、IL-15、TNF-α、hs-CRP、DAO、D-乳酸水平低于常规治疗者。这是由于锌元素可增加肠上皮细胞刷状缘的酶活性，促进肠黏膜炎性损伤修复；消旋卡多曲可保护内源性脑啡肽免受降解，维持消化道脑啡肽活性、激活肠道阿片受体，进而引起cAMP黏膜水平减少，减轻组织炎性损伤，更好地保护肠黏膜屏障功能。

综上所述，葡萄糖酸锌联合消旋卡多曲可减轻轮状病毒性肠炎患儿机体微炎症状态，提高肠黏膜屏障功能，促进轮状病毒转阴，提高疗效。