狼疮肠系膜血管炎临床特征和危险因素分析

汪晴，孙金磊，李伟，朱政言，刘升云

(郑州大学第一附属医院 风湿免疫科，河南 郑州 450052)

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种累及多系统、多器官并有多种自身抗体出现的自身免疫性疾病，基本病理改变是免疫复合物介导的血管炎，有多种临床表现，病程漫长。狼疮肠系膜血管炎(lupus mesenteric vasculitis，LMV)是SLE胃肠道受累的罕见并发症，可引起肠穿孔和肠出血，甚至导致死亡。增加对LMV的认识和早期诊断有利于改善患者预后。本研究对48例合并LMV的SLE患者与50例未合并LMV的SLE患者进行回顾性研究，对其临床特点、实验室检查、影像学特征、危险因素进行比较分析。

1 对象与方法

1.1 研究对象回顾性分析郑州大学第一附属医院2013年7月至2020年7月收治的11 573例SLE患者的临床资料，排除药物引起的胃肠道不适、原发性胃肠道疾病、可用SLE累及其他器官解释的不适、胃肠道表现不典型且无客观依据的患者，共纳入48例合并LMV的SLE患者(合并LMV组)，并随机选取同期50例未合并LMV的SLE患者作为对照(未合并LMV组)。对两组患者的临床特征、实验室检查、影像学特征、危险因素进行比较分析。

1.2 纳入标准两组均需符合1997年美国风湿病学会(American College of Rheumatology，ACR)修订的SLE分类标准或2012年系统性红斑狼疮国际临床协商组(Systemic Lupus International Collaborating Clinics，SLICC)提出的SLE分类标准[1]。LMV组纳入标准如下(满足以下3条中的任意1条即可)。(1)存在多灶性肠道病变的临床证据(小肠和大肠肠管节段性受累，跳跃性病变或多血管区域受累)且静脉注射类固醇或免疫抑制剂治疗有效。(2)内镜引导下病理活检结果显示血管炎改变。(3)至少满足腹部CT的3种征象：肠壁增厚、靶征、肠段扩张、肠系膜血管充盈和肠系膜脂肪密度增加(肠壁增厚指最大扩张区域肠壁厚度>3 mm，胃壁厚度>5 mm；肠扩张指小肠直径>2.5 cm或大肠直径>8.0 cm)。CT结果的判读采用盲法，由2位影像学医生先独立完成，若结果不一致，再通过讨论达成共识[2-3]。

2 结果

2.1 一般情况合并LMV组48例，其中女44例(91.7%)，年龄15～66岁，中位年龄34岁，狼疮病程3 h～12 a，中位病程15 d。未合并LMV组50例，女46例(92%)，年龄17～58岁，中位年龄28.5岁，狼疮病程7 d～12 a，中位病程10个月。两组上述资料相比，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 临床表现腹痛是合并LMV组最常见的临床表现，其次分别是恶心呕吐、腹泻、腹胀。未合并LMV组临床表现以皮疹、发热、关节痛为主。两组腹痛、恶心呕吐、腹泻、腹胀等腹部症状相比，差异有统计学意义(P<0.001)。见表1。

表1 两组临床表现比较[n(%)]

2.3 器官受累情况合并LMV组患者常见多浆膜腔积液、呼吸系统受累(间质性肺炎、胸膜炎)、肾脏受累。未合并LMV组常见皮肤黏膜受累、肾脏受累、关节肌肉受累。两组多浆膜腔积液、呼吸系统受累情况相比，差异有统计学意义(P<0.001)。见表2。

表2 两组器官受累情况比较[n(%)]

2.4 实验室指标与未合并LMV组比较，合并LMV组患者淋巴细胞计数、补体C3滴度、血清白蛋白水平较低，D-二聚体、系统性红斑狼疮疾病活动指数(systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI)、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、尿蛋白阳性率、腹水阳性率较高，差异有统计学意义(P<0.05)。两组白细胞计数、血红蛋白、血小板计数、补体C4、免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)、尿蛋白定量、ANA抗体、抗磷脂抗体等指标水平相比，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组实验室指标比较

2.5 LMV相关危险因素选取P<0.01的指标进一步进行多因素logistic回归分析，结果显示：血清补体C3滴度下降、D-二聚体水平升高、腹水是LMV发生的独立危险因素(P<0.05)。见表4。

表4 LMV的多因素logistic回归分析

2.6 影像学表现合并LMV组患者共46例接受CT检查，均显示肠系膜血管充盈。42例(91.3%)示肠壁增厚，其中36例(78.26%)大肠肠壁增厚，29例(63.04%)小肠肠壁增厚，17例(36.96%)轻度增厚，15例(32.61%)中度增厚，10例(21.74%)重度增厚。42例(91.3%)示肠系膜脂肪密度增加，39例(84.78%)示肠段扩张，36例(78.26%)示腹水，32例(69.57%)示“靶征”，27例(58.70%)示胸膜腔积液，21例(46.65%)示腹膜区或腹股沟区淋巴结肿大，10例(21.74)示肾盂积水，9例(19.57%)示输尿管扩张，8例(17.39%)示心包积液，5例(10.87%)示膀胱壁增厚。

3 讨论

SLE是一种临床表现多样的全身性自身免疫性疾病，可累及多个器官、系统，疾病的严重性取决于受累器官的部位和程度。LMV是SLE累及消化系统的严重并发症，发病机制是免疫复合物沉积引起的血管炎和循环抗磷脂抗体引起的肠血管血栓形成，两种类型的微血管病变可以相互激活，导致血管病变的级联恶化[4]。LMV引起的肠缺血可导致肠穿孔和肠出血，死亡率高达50%[5]，严重影响SLE患者的预后。早期研究建议对于严重的LMV及早进行手术干预[6]，但现在越来越多研究发现LMV临床病程较缓和，大剂量类固醇可以有效治疗严重LMV[5]。SLE患者中LMV全球患病率为0.2%～9.7%，亚洲患病率为2.2%～9.7%[7]。一项尸检研究发现，60%～70%的SLE患者有腹膜炎的迹象，而只有大约10%的患者被临床确诊[8]，因为LMV相关症状不像其他器官受累那样常见，特别是有主要器官受累、胃肠道症状较轻时，很容易被忽视。另一方面，临床上胃肠道并发症的发生率往往被低估，有些LMV患者可能无腹部症状表现。本研究显示，住院的SLE患者中LMV患病率为0.41%(48/11 573)，低于既往文献报道结果，可能存在部分症状较轻或隐蔽的LMV未被明确诊断。

LMV的临床表现多种多样，从轻微的非特异性症状到严重的急腹症均可出现[3]。最常见的症状是腹痛(70%～100%)，有时伴有肠动力障碍以及腹膜炎的症状和体征。SLE患者8%～40%会发生腹痛[3]，其中29%～65%最终诊断为LMV[4]。本研究中97.9%(47例)的患者有腹痛表现，50%以上的患者有恶心呕吐、腹泻、腹胀等症状。早期研究发现服用类固醇的患者肠穿孔表现可能很轻微甚至被掩盖[9]。因此，建议有腹痛表现的SLE患者均接受CT检查，早期进行评估和治疗。部分SLE患者以LMV为首发症状，诊断难度进一步增加，可能会延误治疗。本研究中58.3%(28例)的患者以LMV为狼疮首发表现，由急诊或消化内科转入风湿免疫科继续治疗。Lin等[9]也建议有肠血管炎或缺血性肠炎CT表现的患者，即使无狼疮相关症状或体征及补体水平改变，也应警惕SLE。

补体激活是免疫复合物介导的LMV发生的关键机制，补体过度激活在病变过程中会诱发隐匿性闭塞性血管炎，还可与致敏的内皮细胞活化诱发中性粒细胞和内皮细胞黏附，出现于肠系膜循环中促进微血管弥漫性损伤，增加血管通透性，引起肠道毛细血管渗漏，随后导致黏膜下水肿而发病[10]，补体C3滴度下降与LMV的进展相关。本研究显示，与未合并LMV组相比，合并LMV组补体C3滴度较低，logistic回归模型显示补体C3滴度下降是LMV的危险因素。

LMV患者中D-二聚体水平升高的机制尚不清楚，Ritis等[11]、Muhlfelder等[12]认为凝血是炎症反应的一部分，补体激活与凝血系统之间存在直接联系。自身抗体如抗磷脂抗体和抗内皮细胞抗体也可能与LMV的发病有关，Del Papa等[13]发现当内皮细胞被破坏时，一些能够刺激抗内皮抗体产生的隐匿抗原会暴露出来，抗β2-糖蛋白Ⅰ(β2-glycoprotein Ⅰ，β2-GPⅠ)抗体通过与β2-GPⅠ结合并激活内皮细胞，从而导致促凝状态和微血栓形成，引起血清D-二聚体水平升高。本研究显示合并LMV组D-二聚体水平较高，D-二聚体水平升高是LMV的独立危险因素。虽然D-二聚体水平在涉及其他器官系统的SLE和血栓形成活动期也会升高，并不是LMV的特异性标志物，但其易于监测，可用于LMV的初步筛选。

Lee等[14]研究发现白细胞计数减少与LMV的发生相关。本研究中合并LMV组白细胞计数水平虽较低，但组间差异无统计学意义。Buck等[15]认为，只有SLEDAI>8分的患者才可能发生LMV，建议仅对SLEDAI>8分的患者常规行CT检查。然而，Lee等[14]研究表明，LMV患者的SLEDAI评分与其他原因引起的急性腹痛患者的SLEDAI评分相似，可能因为消化系统受累并未包括在SLEDAI评分中，因此部分仅有消化系统受累的SLE患者SLEDAI评分并不高[16]。本研究中合并LMV组SLEDAI评分高于未合并LMV组，即LMV更易发生于SLEDAI评分升高时。

LMV会导致肠穿孔、肠坏死等严重并发症，早期诊断和治疗非常重要。腹部CT可以显示肠壁和肠道血管状态，对于检测肠道局部缺血与评估腹痛原因有重要价值。研究发现LMV最先影响肠系膜上动脉区域，即小肠最易受累，其次是大肠，胃壁受累少见[14]。本研究中常见CT表现有肠系膜充盈、肠系膜脂肪密度增加、局灶性或弥漫性肠壁增厚、肠扩张、“靶征”、腹水等。本研究显示，42例接受CT检查的患者中，36例大肠肠壁增厚，29例小肠肠壁增厚，其中23例大肠和小肠肠壁均增厚。“靶征”被认为是LMV的经典CT表现，是早期确诊LMV非常有用的征象。腹水、腹膜后或腹股沟淋巴结肿大提示有LMV存在的可能。logistic回归模型显示腹水是LMV的危险因素。SLE尿路损害非常少见，常与胃肠道损害合并出现，本资料中10例LMV患者合并尿路损伤。

综上所述，LMV常见临床表现为腹痛、恶心呕吐、腹泻、腹胀等腹部症状，常合并多浆膜腔积液和呼吸系统受累。CT扫描是早期诊断LMV的重要手段。淋巴细胞计数、补体C3滴度、血清白蛋白水平下降，D-二聚体水平升高，尿蛋白阳性，腹水，对于LMV的诊断有提示意义。补体C3滴度下降、D-二聚体水平升高及腹水是LMV的独立危险因素，临床应加强对其重视。对于D-二聚体水平升高并伴有腹痛的SLE患者应考虑进行CT扫描，同时出现腹水和/或补体C3滴度下降时应考虑LMV的诊断。