重症医学科不同置管患者多重耐药菌感染的生存分析

杨晋如， 谈宜斌， 邬闻文， 胡 芬， 王 莹

近20年来，由于抗菌药物的不合理使用、免疫抑制剂的大量应用以及侵袭性操作的广泛开展[1-2]，多重耐药菌（MDRO）医院感染的病原菌耐药谱不断变化，细菌耐药率显著上升，给医疗质量、疾病防控等带来严峻的挑战[3-4]，严重影响了医疗质量水平和患者生命安全[1,5-7]，目前细菌耐药已成为全球面临的重大公共卫生问题[8-9]。

重症医学科（ICU）收治的急危重症患者，医院感染的发生率明显高于普通病房[2]，MDRO的检出率远高于医院整体水平[10]，使ICU成为MDRO感染的重点部门及医院感染暴发事件的高风险部门[11-13]。据报道，ICU患者广泛使用“三管”，即呼吸机、导尿管、中心静脉导管，应用率分别达到10.8%、53.5%、47.2%[14]。而“三管”从置管、管道维护、拔管等全过程中，MDRO感染风险点较多。杨秀玲等[14]报道ICU内呼吸机、导尿管、中心静脉导管的日感染率分别为11.98‰、2.41‰、2.39‰。可见，“三管”感染的预防与控制是ICU内院感防控的重中之重。

国内外曾对ICU内不同置管患者MDRO感染进行了深入的研究，主要集中在：①进行“三管”感染率的描述性统计学分析，并通过logistic回归模型定量分析其独立危险因素[6,15-16]；②通过不同组别的对照分析，确定最优的防控措施及置管方案[17-22]。本研究以感染窗口时间为主要切入点，通过对ICU三种不同导管置管患者的MDRO感染情况进行生存分析，揭示其生存时间及生存率的差异，为ICU内不同置管患者MDRO预防与控制提供具有参考意义的时间风险点，为现有的预防控制措施补充合理的防控证据。

1 材料与方法

1.1 资料来源

本研究的资料主要来源于武汉大学中南医院2019年1月1日—12月31日综合ICU住院的患者，相关数据的采集等均通过医院伦理委员会审批（伦理号：2019191），研究不采集患者姓名等隐私数据，对其他数据进行脱敏处理。

纳入标准：①研究对象相关信息资料齐全；②在进入ICU之前未感染MDRO；③入住ICU的时间＞24 h（排除术后临时观察患者）；④患者和/或家属同意采集除患者隐私之外的其他临床数据。

1.2 方法

1.2.1 数据收集 数据主要来源于医院管理信息系统（HIS）、重症监护系统、医院感染实时监测系统，并由双人采集进行核对。数据采集主要包括：患者年龄，性别，入住ICU时间，观察期内（70d）是否感染MDRO和确认感染时间、部位（呼吸、血液、泌尿、手术部位、腹部和消化、皮肤和软组织、中枢神经系统医院感染）、菌种[耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB）、泛耐药鲍曼不动杆菌（PDR-AB）、耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（CRE）、耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌（CRPA）、泛耐药铜绿假单胞菌（PDR-PA）、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）、耐万古霉素肠球菌（VRE）]，是否在ICU内使用呼吸机、使用导尿管、使用中心静脉导管，是否手术等主要指标。本研究根据置管情况进行分组。

本研究中所涉及到的多重耐药菌感染诊断、感染病种的分类、呼吸机使用、导尿管使用及中心静脉导管的使用均严格按照卫生部2001年颁布的《医院感染诊断标准（试行）》[23]。感染的多重耐药菌均已判定为致病菌而非污染菌，且标本取自血（无菌体液）、组织、中段尿（导尿管穿刺）、肺肾灌洗液等。

1.2.2 生存分析原理及方法 生存分析是将事件的结果（本研究设置为发生MDRO感染）和出现这一结果所经历的时间（生存时间）结合分析的一种统计分析方法。本研究采用生存分析，考虑到每一个个体从入住ICU到出现MDRO感染的时间，更能以数据体现出不同类型研究对象感染周期的变化。本研究“起始事件”为进入ICU，“终点事件”为感染MDRO，从“起始事件”到“终点事件”之间所经历的时间跨度为生存时间，本项目所关心的结局是不发生感染，因而设置“1”=未感染；“0”=感染即生存。因此本研究中，生存时间越长表示患者从入住ICU至未发生MDRO感染的时间越长，感染风险越低；反之生存时间越短表示患者感染的时间风险越高。平缓的生存曲线表示高生存率或较长生存期，陡峭的生存曲线表示低生存率或较短的生存期，两条曲线间距离越大，说明两组患者终点事件即“未感染”的差异越大。

1.2.3 数据统计及方法 采用SPSS 22.0及Stata 14.0软件进行数据的统计分析。生存时间不服从正态分布，用中位数（四分位数）[M（P25，P75）]来描述，通过Kruskal-WallisH检验进行不同生存时间的对比，应用Kaplan-Meier 进行描述性生存分析，Log-Rank检验进行不同分组的生存曲线的比较；采用Cox回归模型进行多因素生存分析，从而确定感染的独立危险因素。所有检验采用双侧检验，假设检验水准α=0.05。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本情况

本研究最终纳入5 138例患者信息进行分析，其中男2 801例，女2 337例；年龄≥50岁占74.45%；手术患者3 205例（62.38%）。呼吸机、导尿管、中心静脉导管使用率分别为34.82%、89.76%、74.64%。

对MDRO感染的危险因素进行分组及单变量分析，MDRO患者中位生存时间为1.0（0，4.0） d。其中，使用呼吸机、导尿管、中心静脉插管患者的中位生存时间分别为： 1.0（0，5.0） d、1.0（0，5.0）d、1.0（0，6.0） d。年龄、是否手术、是否使用呼吸机、是否使用导尿管、是否使用中心静脉导管、不同感染部位的中位生存时间差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。将以上6个危险因素纳入后续生存分析。

对MDRO感染部位而言，生存时间在消化系统感染中最长，其次为皮肤和软组织感染，再者是手术部位感染，表明MDRO患者在以上3个部位不易发生感染；对感染部位进行重点菌菌种对比，发现除MRSE和VRE外，其他细菌在呼吸系统医院感染中最为多见；在检出的7种细菌中，CRAB感染居首位，在呼吸、血液、泌尿、手术部位、中枢神经系统感染中感染率均位列第一，见表2。

表1 研究对象基本中位生存时间Table 1 The median survival time of patients

2.2 不同患者MDRO感染生存分析

以入科70 d作为观察期限，将发生感染定义为终点事件，对患者MDRO感染的危险因素进行生存分析。ICU内MDRO感染患者累积生存曲线随观察时间的增加而下降，见图1；不同年龄患者MDRO感染生存曲线，随年龄组别增加而陡峭，较高年龄组别生存期更短，更易受感染（P=0.029），见图2；相比于未手术患者，手术患者曲线较平缓，表示生存时间相对较长，感染风险较低（P＜0.001），见图3；相比于未使用呼吸机组，使用呼吸机组曲线更加陡峭，表示使用呼吸机患者生存期较短，感染MDRO风险高（P＜0.001），见图4；相比于未使用导尿管组，使用导尿管患者的曲线平稳下降，生存期较长，不易受感染，差异有统计学意义（P=0.008），见图5；中心静脉导管：两条曲线间距离较近，终点事件差异小，差异不具有统计学意义（P=0.953），结果可能由抽样误差引起，见图6。

表2 多重耐药菌感染部位细菌菌种分布Table 2 Distribution of multidrug-resistant organisms in different sites of infection

图1 ICU内多重耐药菌感染患者累积生存曲线Figure 1 Cumulative survival curve of patients with multidrug-resistant bacterial infection in ICU

图2 不同年龄患者多重耐药菌感染生存曲线Figure 2 Survival curves of multidrug-resistant bacterial infection in terms of patient age

图3 是否手术患者多重耐药菌感染生存曲线Figure 3 Survival curves of MDRO infection in patients whetherperformoperationornot

图4 是否使用呼吸机患者多重耐药菌感染生存曲线Figure 4 Survival curves of multidrug-resistant bacterial infection in terms of ventilator use

2.3 不同置管患者MDRO感染Cox回归分析

将以上4个差异具有统计学意义的危险因素作为协变量，进行Cox回归分析。结果显示，年龄、使用呼吸机为患者感染MDRO的危险因素，见表3。年龄每增加一个组别，感染风险将增加17.9%；未使用呼吸机患者感染MDRO风险是使用呼吸机患者的41.1%，即使用呼吸机患者的感染风险是不使用呼吸机患者的2.433倍。

图5 是否使用导尿管患者多重耐药菌感染生存曲线Figure 5 Survival curves of multidrug-resistant bacterial infection in terms of urinary catheter use

图6 是否使用中心静脉导管患者多重耐药菌感染生存曲线Figure 6 Survival curves of multidrug-resistant bacterial infection in terms of central venous catheter use

表3 不同置管患者多重耐药菌感染Cox回归分析Table 3 Cox regression analysis of multidrug-resistant bacterial infection in terms of invasive procedure

3 讨论

生存分析是一种将生存时间纳入考虑的多因素分析，广泛应用于医学研究领域，往往用于研究疾病的预后转归。如了解癌症的存活时间、影响手术预后的相关因素等[24-25]。对于医院感染，曾有国内外学者基于生存分析研究住院患者CRE感染的危险因素[26]、院内肠胃炎暴发的高危因素[27]、肝移植术后早期感染的危险因素[28]等。然而鲜有针对ICU内不同置管患者MDRO感染风险因素的研究。

本研究将单因素分析与生存分析相结合，将ICU病区内MDRO感染患者使用不同置管（呼吸机、导尿管、中心静脉导管）的风险因素进行筛查，并识别独立危险因素。研究发现三管中，使用呼吸机是MDRO感染最重要的独立危险因素，而使用导尿管、中心静脉导管不是独立危险因素。其他影响因素中，年龄为独立危险因素，而实施手术非独立危险因素。这与既往研究有所不同，原因可能有以下几点：①本研究开展于一所集临床、教学与科研一体的大型三甲医院，ICU内所收治患者病情危重，免疫力低下，需大量侵袭性操作以维持生命体征，在5 138例感染MDRO的患者中，除34.82%患者使用呼吸机外，62.38%患者施行手术；使用导尿管、中心静脉导管者分别占89.76%和74.64%，实施侵袭性操作患者多超过半数。由于纳入样本量大，患者所患病种各异，病情复杂及组间样本分布不均，从而导致与既往研究不同结果的产生。②未使用导尿管患者感染风险高可能与住院患者长期卧床所致排尿困难、术后无排尿意识等造成尿液大量潴留膀胱、重者导致肾积水等不良反应有关。同时随着抗菌类导尿管的使用，极大程度降低了ICU患者使用导尿管感染MDRO的风险。③中心静脉导管组间生存差异无统计学意义，提示可能存在混杂因素，如中心静脉插管操作不当、操作部位消毒不到位、操作前手卫生依从性低等因素引发的感染。有必要在控制其他影响因素后进行大样本临床研究验证。④由于ICU内收治患者病情复杂且危重，非手术患者受病情影响进展迅速，免疫功能进一步低下，导致MDRO感染的发生，迫需手术对症治疗以解决原发病灶。

以上结论对临床工作有一定的借鉴意义，为不同ICU内置管患者预防和控制MDRO感染，如指导医务人员合理的插管、拔管时间，在保证治疗效果的同时尽量减少置管时间及避免不必要的插管，对长时间置管的患者应定期进行细菌培养，在感染最初发现并进行治疗；对于ICU内重症患者，应尽早掌握患者生命体征，评估患者各项临床指标后早期予以手术对症治疗及导尿术辅助治疗。