金黄色葡萄球菌血流感染111例的临床特征和预后

武 杰， 薛丽伟， 赵建平

金黄色葡萄球菌（金葡菌）是临床常见分离菌，通过血液进入人体后，往往引起严重的感染性疾病，如肺炎、中耳炎、心内膜炎、菌血症和脓毒血症等[1-2]。2016—2017年全国血流感染细菌耐药监测报告显示，金葡菌在所有血培养分离菌中居第三位，检出率为11.3%，其中甲氧西林耐药株（MRSA）占34.2%[3]。美国的一项报道，2005—2016年金葡菌血流感染患者的住院死亡率为18%[4]。由于金葡菌可产生多种毒素，且在获得甲氧西林耐药性后，不仅对多种抗菌药物耐药，而且其耐药性也可在不同菌株间传递，住院患者一旦感染，无疑会使其预后不良，增加治疗难度和住院费用，甚至造成死亡[5-6]。本研究通过回顾性分析内蒙古自治区人民医院近年来金葡菌血流感染患者的临床特征、预后的影响因素和细菌耐药情况，以期为临床诊治和预防提供依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

1.1.1 资料来源 回顾性收集2014年7月—2020年7月该院经血培养确诊为金葡菌感染的111例患者的临床资料。血流感染的诊断参照美国疾控中心的诊断标准[7]：①患者至少有一次血培养分离出金葡菌；②患者至少符合以下临床依据中的一项，发热（体温＞38℃）、寒战或低血压。排除年龄＜18岁的患者。同一患者多次分离出金葡菌的只统计一次，共111株。

1.1.2 观察指标 收集患者的临床资料：年龄、性别、住院天数、医疗费用、手术史、基础疾病（包括糖尿病、高血压、呼吸衰竭、脑梗死、肾功能不全、心功能不全和肿瘤）、侵袭性操作（深静脉置管、中心静脉置管、留置导尿管、留置胃管和气管插管）、贫血、入住ICU、抗菌药物的使用（碳青霉烯类、喹诺酮类、头孢菌素类、糖肽类、唑烷酮类、抗真菌药）、抗菌药物种类≥3种、使用激素、患者预后情况、药敏结果、用药是否恰当和调整用药情况。患者预后分为二种，预后不良和好转出院。预后不良是指院内死亡、病情恶化、治疗无效放弃治疗而主动出院；好转为临床症状、体征改善，检查指标基本恢复正常。

1.2 方法

1.2.1 菌株鉴定及药敏试验 细菌鉴定和药敏试验采用法国Bio-Merieux VITEK 2-Compact全自动细菌培养鉴定仪；抗菌药物敏感性参照CLSI 2016年M100-S26文件规定的折点[8]。对苯唑西林耐药的金葡菌判定为MRSA菌株，苯唑西林敏感的金葡菌判定为MSSA菌株。质控菌株为金葡菌ATCC 25923，耐甲氧西林金葡菌ATCC 43300，结果均在控。

1.2.2 统计学方法 采用SPSS 22.0软件对数据进行统计分析。若计量资料为正态分布，则以平均数±标准差表示连续变量；若计量资料非正态分布，则以中位数表示。连续变量用Studentt检验或ManwhitneyU检验进行比较。计数资料用Pearsonχ2检验或Fisher精确检验进行比较。多因素分析用二元logistic回归，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本情况

2014年7 月—2020年7月111例金葡菌血流感染患者中男77例，占69.4%，女34例，占30.6%。平均年龄（61.0±16.1）岁，住院时间中位数17 d，医疗费用中位数42 433.30元。基础疾病中高血压为首位,有58例（52.3%），其次为心功能不全48例（43.2%）和肾功能不全43例（38.7%）等。最常见的侵袭性操作是留置导尿管55例（49.5%）、深静脉置管49例（44.1%）和气管插管46例 （41.4%）。MRSA感染42例 （37.8%），主要来源于ICU 20例（47.6%）和干部保健病房5例（11.9%）；MSSA感染69例（62.2%），主要来自于肾内科14例（20.3%）和ICU 8例（11.6%）。头孢菌素类是最常使用的抗菌药物，占比高达77.5%（86/111）。金葡菌血流感染患者中预后不良35例（31.5%）（包括死亡24例，占总病例数的21.6%），好转76例（68.5%）。

2.2 MRSA组与MSSA组临床特征比较

42例MRSA感染患者的平均年龄为（67.9±14.8）岁，69例MSSA感染患者的平均年龄（56.8±15.5）岁，MRSA组平均年龄高于MSSA组，差异有统计学意义（t=3.721，P＜0.001）。MRSA组死亡率35.7%（15/42），高于MSSA组13.0%（9/69），差异有统计学意义（χ2=7.918，P=0.005）；MRSA组预后不良率54.8%（23/42），亦高于MSSA组17.4%（12/69），差异有统计学意义（χ2=16.889，P＜0.001）。与MSSA组相比，MRSA组患者年龄≥65岁，呼吸衰竭，贫血，深静脉置管，留置导尿管，留置胃管，气管插管、入住ICU，使用碳青霉烯类、第三代头孢菌素类、糖肽类、唑烷酮类抗菌药物，使用抗真菌药，抗菌药物种类≥3种，使用激素均较多，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。MRSA组患者最常见的侵袭性操作是留置导尿管（31例，73.8%）和气管插管（30例，71.4%），而MSSA组患者以深静脉置管（25例，36.2%）和留置导尿管（24例，34.8%）最为常见。

表1 MRSA组和MSSA组临床特征比较Table 1 Clinical features of MRSA and MSSA bloodstream infection

2.3 MRSA组与MSSA组住院时间及医疗费用

MRSA组住院天数的中位数23.5 d，明显高于MSSA组住院天数的中位数14.0 d，差异有统计 学 意 义（U=852.000，Z=－3.632，P＜0.05）。MRSA组医疗费用中位数110 112.73元，高于MSSA组中位数19 684.14元，差异有统计学意义（U=412.000，Z=－6.305，P＜0.05）。

2.4 MRSA与MSSA药敏试验结果

111株金葡菌对青霉素的耐药率最高为87.4%（97株），其次为红霉素70.3%（78株）和克林霉素67.6%（75株），对呋喃妥因、利奈唑胺、万古霉素均敏感。MRSA对大多数抗菌药物的耐药率均高于MSSA，差异具有统计学意义（P＜0.05）。然而，MSSA对甲氧苄啶-磺胺甲唑的耐药率高于MRSA组（P=0.665）。见表2。

2.5 金葡菌血流感染预后不良的危险因素

单因素分析结果显示，年龄（≥65岁）、呼吸衰竭、心功能不全、贫血、深静脉置管、留置导尿管、留置胃管、气管插管、入住ICU、使用碳青霉烯类抗生素、使用第三代头孢菌素、使用抗菌药物种类≥3种和MRSA感染是预后不良的相关危险因素。见表3。进一步以预后不良为结局变量进行多因素分析发现，呼吸衰竭和入住ICU是金葡菌血流感染预后不良的独立危险因素。见表4。

表2 MRSA与MSSA耐药率比较Table 2 Resistance rates of MRSA and MSSA to antimicrobial agents

表3 金葡菌血流感染患者预后不良的单因素分析Table 3 Univariate analysis of poor outcome in patients with Staphylococcus aureus bloodstream infection

表3（续）Table 3（continued）

表4 金葡菌血流感染患者预后不良的多因素分析Table 4 Multivariate analysis of poor outcome in patients with Staphylococcus aureus bloodstream infection

2.6 调整用药情况

根据药敏试验结果报告后临床医师是否调整用药，将金葡菌血流感染患者分为调整用药组93例和未调整用药组18例。调整用药组死亡率15.1%（14例），未调整用药组死亡率55.6%（10例）。调整用药组死亡率明显低于未调整用药组（χ2=12.306，P＜0.001）。

3 讨论

血流感染是一种常见的医院相关感染，而由金葡菌引起的血流感染死亡率为20%左右，是血流感染患者死亡最重要的原因，约50%的金葡菌菌血症可发展为复杂菌血症[9-11]。Waszek等[12]报道在ICU中医院相关血流感染患者的住院死亡率为20%，而13.4%的血流感染由金葡菌引起。可见，金葡菌血流感染对患者预后造成重大影响。本研究共纳入111例金葡菌血流感染患者，其中MRSA的检出率为37.8%，检出率与卢锦沛等[13]报道的金葡菌血流感染中MRSA的检出率为39.22%基本一致，略高于全国平均检出率34.2%[3]。金葡菌血流感染患者死亡率21.6%，总预后不良率31.5%。预后不良率与陈熔等[14]报道的33.0%相似；死亡率虽明显高于其报道的12.5%，但与相关文献报道的20%接近[11]。究其原因，首先是本研究所纳入的患者年龄偏大，平均年龄比陈熔等[14]报道的49岁较大。其次，本研究中8例患者入住干部保健病房，其中6例死亡，死亡率明显高于非干部保健病房。这部分患者常年住院接受医院护理，自身合并多种基础疾病，故在血流感染后，极易引发死亡。

本研究结果显示，MRSA组感染死亡率和预后不良率均显著高于MSSA组（P＜0.05）。与Horváth等[15]的研究中MRSA组感染死亡率（39.9%）明显高于MSSA组（30.7%），差异有统计学意义相一致。另有研究表明，MRSA血流感染患者比MSSA血流感染患者预后更差[16]。MRSA组 平 均 年 龄 高 于MSSA组（P＜0.05），MRSA组中年龄（≥65岁）、呼吸衰竭、贫血、侵袭性操作、入住ICU、某些抗菌药物使用、抗菌药物种类≥3种和使用激素均显著高于MSSA组（P＜0.05）。说明在金葡菌血流感染中，老年、入住ICU患者通常病情重，免疫功能低下，侵袭性操作多，使用多种抗菌药物等易导致多重耐药菌感染。因此，MRSA血流感染给患者和家属带来极大负担,与MSSA感染相比，患者住院时间和医疗费用均显著增加（P＜0.05）。MSSA血流感染来源最多的是肾内科，最常见的侵袭性操作是深静脉置管，与陈静等[17]的报道一致。其可能与部分肾内科患者需要做血液透析或血浆置换等而长期留置深静脉置管有关。

本研究发现，以预后不良为结局变量进行单因素分析，结果显示年龄（≥65岁）、呼吸衰竭、心功能不全、各种置管、贫血、入住ICU、使用某些抗菌药物、抗菌药物种类≥3种和MRSA感染是预后不良的相关危险因素，与卯建等[19]报道的预后不良相关危险因素基本相似。相关研究表明，由于医疗器械表面容易形成对抗生素耐药的细菌生物膜，使用有创呼吸机（气管插管）、留置导尿管等会加重血流感染的负担[20-21]。本研究中贫血作为预后不良的相关危险因素，可能与术中失血、弥散性血管内凝血、外伤和自身免疫性疾病等易引起贫血，进而免疫功能低下，严重影响患者预后有关。本研究对57例使用多种（≥3种）抗菌药物的金葡菌血流感染患者的感染情况分析，发现31.6%的患者合并革兰阴性菌感染，以鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌等医院感染常见菌为主，且MRSA组的合并感染率显著高于MSSA组（P＜0.05）。合并其他细菌感染可使病情加重。Zheng等[10]研究表明，金葡菌血流感染患者经常合并其他细菌感染，如鲍曼不动杆菌等，这类患者预后更差。

本研究进一步通过多因素分析发现，呼吸衰竭和入住ICU是金葡菌血流感染患者预后不良的独立危险因素。ICU患者病情严重，与既往报道的入住ICU是预后不良的独立危险因素一致[19]。本研究中呼吸衰竭是另外一个独立危险因素。呼吸衰竭患者心肺功能不全，基础疾病多，预后较差；而金葡菌（尤其MRSA）释放的毒素如杀白细胞素（pvl）可损伤肺部组织，细菌表面的生物膜在阻挡抗菌药物的同时加重肺部疾病，最终可导致患者呼吸衰竭[22]。

临床用药情况分析发现，在药敏试验结果报告前，临床医师均采取经验用药；药敏试验结果报告后，调整用药与未调整用药的两组死亡率分别为15.1%与55.6%，差异有统计学意义（P＜0.05）。因此根据药敏结果，及时调整方案，结合患者病情、院内细菌耐药监测数据和药物的代谢特点合理选择抗菌药物，减少耐药株的产生，提高患者治愈率和生存率。

综上所述，金葡菌引起的血流感染对公众健康构成威胁，尤其是MRSA菌株对多数抗菌药物耐药，造成住院时间长、医疗费用高，死亡率和预后不良也更高。呼吸衰竭和入住ICU是金葡菌血流感染预后不良的独立危险因素。因此，临床医师应根据这些危险因素和药敏结果优化治疗方案，尽量减少不必要的侵袭性操作，控制多药耐药菌株产生和合并多种细菌的感染，降低金葡菌血流感染的死亡率和预后不良率。