利福平影响伏立康唑血药浓度2例并文献复习

林志强， 傅新阳， 陈婷婷， 吴水发

伏立康唑是第2代三唑类抗真菌药，通常被推荐作为侵袭性曲霉感染的主要治疗药物和用于预防免疫受损患者真菌感染[1-6]。伏立康唑是CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4同工酶的底物和抑制剂，可与多种药物发生相互作用。CYP2C19介导的N-氧化是主要的代谢途径。在血浆代谢产物中，伏立康唑-N-氧化物约占72%[7-8]。2017年全球结核病新发病例超过1 000万，其中大多数发生在低收入国家中，是全球主要死亡原因之一[9]。在亚洲和非洲国家，肺结核患者合并曲霉的感染率为15.4%[10]，因此需要关注伏立康唑与抗结核药物，特别是与利福平之间的相互作用。

1 病例资料

例1，患者男，24岁，2018年7月29日以“发热、咳嗽十余天，气喘5 d”就诊。门诊查血常规：白细胞 21.57×109/L，中性粒细胞比率0.948，血红蛋白 36 g/L，血小板 360×109/L。腹部彩超示右侧胸腔积液（1.5 cm），肝脏多发无回声（囊肿伴部分感染可能），脾肿大，脾静脉增宽，双肾未见明显占位，腹腔未见明显肠管扩张及积液。胸部CT：双肺病灶，考虑肺部感染伴右肺中叶脓肿形成可能，右肺下叶结节影，右侧胸腔积液，纵隔及双侧腋窝多发肿大淋巴结影。以“发热原因待查”收住入院，既往1年余曾就诊我院，诊断：获得性免疫缺陷综合征（艾滋病期），肺结核，右胸腔积液，继发性贫血（重度）。予抗结核、抗感染等治疗后好转出院，出院后间断口服抗结核药物，半年前停药，间断高效抗反转录病毒治疗（HAART）。本次入院查体：T 36.8℃，P 106次/min，R 23次/min，BP 101/59 mmHg，体重55 kg。双肺呼吸音稍粗，未闻及干湿性啰音，各瓣膜听诊区未闻及杂音。初步诊断：发热待查，获得性免疫缺陷综合征（艾滋病期），隐性梅毒，肺结核，右肺炎症、右肺中叶脓肿形成？右侧胸腔积液，重度贫血，电解质紊乱（低钙、低氯、低钠血症）。入院后给予哌拉西林-他唑巴坦抗感染，补液营养支持等治疗。8月2日患者仍发热，同时复查肺部CT考虑结核不能排除，停用哌拉西林-他唑巴坦改用亚胺培南，加用异烟肼0.3 g，1次/d口服、利福平0.3 g，2次/d静脉滴注、吡嗪酰胺0.75 g，2次/d口服、乙胺丁醇0.75 g，1次/d口服抗结核治疗。8月3日检验科回报：肝脓肿脓液涂片提示抗酸杆菌，血培养提示马尔尼菲篮状菌。加用伏立康唑抗真菌治疗，首日0.3 g，1次/12 h静脉滴注，8月4日起给予维持剂量0.2 g，1次/12 h静脉滴注。8月7日检测伏立康唑谷浓度为0.2 mg/L。考虑利福平所致伏立康唑血药浓度降低，停用利福平改用左氧氟沙星抗结核治疗。8月14日复查伏立康唑谷浓度为1.0 mg/L。8月15日起改用伊曲康唑抗真菌治疗。8月22日患者生命体征平稳，予办理出院。嘱继续口服抗结核、抗真菌及抗HIV药物治疗。

例2，患者男，56岁，2019年10月7日以“反复咳嗽、咯痰、发热1个月余”为主诉入院。入院查体：T 37.3℃，P 99次/min，R 22次/min，BP 123/85 mmHg，身高 160 cm，体重 50 kg，双肺散在湿啰音。血常规+C反应蛋白检查（2019年10月7日）：白细胞8.06×109/L，中性粒细胞比率0.767，淋巴细胞比率0.155，单核细胞比率0.062，嗜酸粒细胞比率0.014，嗜碱粒细胞比率0.002，红细胞3.85×1012/L，血红蛋白112 g/L，血小板459×109/L，C反应蛋白49.06 mg/L；胸部CT平扫示 （10月8日）双肺结核伴感染，可见右肺上叶空洞形成、继发性支气管扩张、部分毁损；右侧胸膜肥厚并钙化，符合胸膜结核改变；慢性支气管炎、肺气肿。初步诊断：肺部感染。入院给予莫西沙星抗感染，异烟肼0.3 g ，1次/d口服、利福平0.45 g，1次/d口服、吡嗪酰胺0.75 g，2次/d口服、乙胺丁醇0.75 g，1次/d口服抗结核治疗。患者经治疗后临床症状、炎性指标仍无明显好转，10月14日肺部CT提示肺部感染较前加重。10月15日行纤维支气管镜检查，10月17日支气管肺泡灌洗液培养结果回报烟曲霉感染，查（1，3） -β-D葡聚糖≥600 ng/L，半乳甘露聚糖抗原4.21 s/co，并送曲霉抗体IgG＞500 AU/mL，结合患者临床表现及诊治经过，诊断侵袭性肺曲霉病，停用抗结核药物和莫西沙星，加用伏立康唑抗真菌治疗，首日0.3 g，1次/12 h静脉滴注，10月18日起给予维持剂量0.15 g，1次/12 h静脉滴注。10月21日伏立康唑血药浓度监测结果为0，10月22日将伏立康唑剂量调整为0.2 g，1次/12 h静脉滴注。10月24日复查伏立康唑血药浓度为1.3 mg/L。患者经伏立康唑抗真菌治疗后，咳嗽、咯痰较前缓解，仍反复高热。10月30日经风湿科会诊，考虑结缔组织病不能排除，给予甲泼尼龙0.04 g，1次/d静脉滴注。10月31日患者未再发热，咳嗽、咯痰较前减少，复查伏立康唑血药浓度为3.0 mg/L。11月5日患者临床症状继续减轻、体温正常，无诉其他不适，予以出院，出院诊断：侵袭性肺曲霉病、结缔组织病。院外口服泼尼松片0.04 g，1次/d，口服伏立康唑0.2 g，1次/12 h抗真菌治疗。

2 文献复习

以“伏立康唑”“抗结核药”“利福平”“异烟肼”为主题词检索万方、维普和中国知网数据库，以“voriconazole”“antitubercular agent”“rifampicin”“isoniazid”为主题词检索PubMed数据库，检索时限为建库至2020年8月。纳入临床资料较为齐全，使用过伏立康唑和利福平，且在治疗期间进行伏立康唑血药浓度监测的病例。排除综述类、临床资料不全、重复发表、未进行伏立康唑血药浓度监测的文献。

2.1 一般资料

纳入文献5篇，报道病例7例，其中3例观察伏立康唑和利福平联合应用时和停用利福平后的血药浓度变化；1例观察伏立康唑和利福平联合应用前和联合应用时的血药浓度变化；1例观察伏立康唑和利福平联合应用时的血药浓度；2例观察伏立康唑和利福平联合应用前、联用时和停用利福平后的血药浓度变化。见表1。

表1 9例利福平影响伏立康唑血药浓度的病例汇总Table 1 Summary of 9 cases involving rifampicin effect on voriconazole blood concentration

2.2 利福平对伏立康唑血药浓度的影响

在余静洁等[11]报道的3例病例中，例1先予利福平等抗结核治疗，加用伏立康唑（ 0.2 g，1次/12 h）口服10 d后监测伏立康唑血药浓度为0.01 mg/L，改为静脉滴注伏立康唑（0.2 g，1次/12 h）1周后监测伏立康唑血药浓度为0.02 mg/L，停用利福平3 d后复查伏立康唑血药浓度为0.91 mg/L，出院后3次复查伏立康唑血药浓度分别为3.86、4.50、5.07 mg/L，升至有效治疗浓度。例2先予利福平等抗结核治疗，加用伏立康唑（0.2 g，1次/12 h）口服5 d后监测伏立康唑血药浓度为0.01 mg/L，停用利福平后第3、5、10天复查伏立康唑血药浓度分别为0.01、0.55、1.25 mg/L。例3先给予伏立康唑 （0.2 g，1次/12 h） 口服，第5天血药浓度为5.73 mg/L，联用利福平等抗结核药物后，第2、6天复查伏立康唑血药浓度分别为5.39、0.04 mg/L，立即停用利福平，停药后第2、8天复查伏立康唑血药浓度分别为0.01、1.67 mg/L。陈元娜等[12]报道的1例疑似肺曲霉合并结核的患者先使用利福平、异烟肼等抗结核治疗，加用伏立康唑第7天监测血药浓度仅为0.51 mg/L。覃禹等[13]报道1例马尔尼菲篮状菌感染合并肺结核的患者先使用伏立康唑治疗真菌感染，加用利福平后第9天伏立康唑血药浓度仅为0.1 mg/L，停用利福平后第10天血药浓度为4.0 mg/L。王鸣璐等[14]报道1例肺曲霉病合并活动性肺结核患者先予伏立康唑抗曲霉治疗，用药第7天监测伏立康唑血药浓度为5.98 mg/L，加用利福平、异烟肼等抗结核治疗第3天伏立康唑血药浓度为0.75 mg/L，停用利福平后第3、10天，伏立康唑血药浓度分别为0.90 mg/L、2.78 mg/L。Geist等[15]报道1例急性髓细胞性白血病患者使用伏立康唑治疗，Cmax为3.92 mg/L，AUC0-inf为27.4 h • mg/L；第7天开始加用利福平，两药联用30 d后伏立康唑的暴露量下降99%，Cmax为0.038 mg/L，AUC0-12h为0.145 h • mg/L。

3 讨论

利福平、异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺为一线抗结核药物。乙胺丁醇、吡嗪酰胺与其他药物之间没有显著的药物相互作用[16]。异烟肼可抑制CYP3A4、2C19、2E1、1A2，而利福平可诱导CYP3A、2B6、2C9、2C19、2C8、1A2、P-gp[17]。利福平是强效CYP450诱导剂，可使伏立康唑Cmax下降93%，AUCτ下降96%。

伏立康唑主要经CYP2C19代谢，异烟肼可抑制CYP2C19，导致伏立康唑血药浓度升高；而利福平可诱导CYP2C19，导致伏立康唑血药浓度降低。共有9例患者同时或先后使用伏立康唑、利福平和异烟肼，均导致患者伏立康唑血药浓度低于有效治疗浓度范围下限（1.0 mg/L），说明利福平和异烟肼联合使用仍对CYP2C19呈强效诱导作用。药动学研究中，在开始使用利福平后约1周内可完全诱导药物代谢酶[18]。余静洁等[11]、王鸣璐等[14]报道说明联合使用利福平第3天即可使伏立康唑血药浓度显著下降。早在1984年，利福平已被证明可显著降低酮康唑的血药浓度[19]。同样，利福平和伊曲康唑同时给药已显示可导致伊曲康唑的血药浓度低于定量下限[20]。

对于需要联合使用利福平抗结核治疗的患者，可考虑选用利福布汀替代利福平。在伏立康唑药品说明书中建议避免与利福布汀合用，但如果必须联合使用时，建议伏立康唑的口服维持剂量从0.2 g，1次/12 h提高到0.35 g，1次/12 h。有报道显示，利福布汀的酶诱导作用不如利福平，并且与利福布汀合用时伏立康唑的Cmin可维持在正常治疗范围内。因此在伏立康唑治疗药物浓度监测下，利福布汀可以替代利福平用于抗结核治疗[21]。

在药动学研究中，通常在停用利福平后2周可消除对药物代谢酶的诱导作用，但可能需要更长的时间[18]，亦有研究指出利福平对肝药酶的诱导作用在停用利福平9 d后能恢复至基线水平[22]。本院2例在停用利福平第7天，伏立康唑血药浓度恢复到治疗浓度范围。在文献[3-5]报道中，停用利福平后第8、10天伏立康唑才达到有效浓度范围（1.0～5.5 mg/L），但仍未恢复至基线水平。Farrokh等[23]报道，利福平的诱导作用至少持续13 d。综合上述报道，在停用利福平第7天起，伏立康唑血药浓度可达到有效浓度范围下限（1.0 mg/L），但恢复到基线水平可能需要14 d，甚至更长时间。

利福平是强效CYP450诱导剂，应避免伏立康唑与其联合应用，对于需要同时使用的患者，可选用利福布汀替代，并在治疗药物监测下，进行剂量调整。