干扰素抗丙肝病毒不良反应的研究进展

王玖恒，徐成军，王晓宏，张小冰，刘青松，王云中，何文星，徐灿丽，郑 洋，赵铁建,3*

1.承德市宽城满族自治县医院消化内科(河北 承德 067600)

2.广西中医药大学赛恩斯新医药学院(广西 南宁 530222)

3.广西中医药大学基础医学院生理教研室(广西 南宁 530021)

丙型肝炎病毒(HCV)属于黄病毒科的一种阳性、包膜和单链RNA病毒[1]，被称为全世界最危险的病原体[2]。据统计全球已有近3%的人口感染[3]。HCV主要靶向是肝脏，特别是肝细胞[4]。大部分急性丙型肝炎患者若未经及时治疗就会发展成慢性HCV感染，最终可能演变为脂肪变性、肝硬化、肝细胞癌或肝衰竭[5-6]。HCV的传播途径有血液传播[7]，性传播和母婴垂直传播(不常见)[8]。近年来，许多学者研究干扰素(IFN)与HCV的关系，发现IFN能够抗HCV。IFN是天然细胞因子，能够抵抗病毒感染。IFN反应是拮抗病毒感染的重要天然免疫机制。IFN是宿主编码分泌的天然细胞蛋白，可激活IFN的刺激因子(ISG)，起抗病毒作用[4]。IFN还能抑制细胞生长，控制细胞凋亡和促进免疫反应[9]。但是IFN治疗费用昂贵，且技术尚未完全成熟，在IFN抗HCV过程中仍存在许多不良反应。本文对IFN抗HCV的不良反应进行综述。

1 IFN研究概况

IFN属于细胞因子。根据抑制病毒复制的能力强弱，IFN分为I(IFN-α)和II(IFN-γ)两组。最近研究发现了第三种干扰素(IFN III)，即IFN-λ。IFN能够抗病毒、抗增殖、抗肿瘤、调控细胞凋亡和促进免疫调节[10]。IFN在慢性丙型肝炎(CHC)治疗中，可以清除病毒，改善生化和组织[11]。其中IFN-α是治疗CHC的首选药物[12],属于天然的细胞蛋白，能够激活非病毒特异性抗病毒部分的基因，诱导靶细胞的抗病毒状态。IFN-α也能刺激I类主要组织相容性复合物抗原的表达，从而导致细胞因子分泌和免疫细胞的增长，效应细胞(如巨噬细胞、自然杀伤T细胞和细胞毒性T细胞)被激活。IFN-α还能刺激1型辅助性T细胞(Th1)的产生，并使2型辅助性T细胞(Th2)的产生减少。研究发现[13]，早期Th1免疫应答能够清除病毒，相反Th2应答则导致HCV慢性感染的可能性升高。可见，IFN-α让被感染的肝细胞快速清除。研究发现[14]IFN-α的近期疗效(ETR：治疗结束时的疗效)和远期疗效(SR12：停药后12个月的疗效)有差别。在临床上治疗HCV常用的方法为单用IFN-α、IFN-α联合利巴韦林(RBV)[10]、聚乙二醇化干扰素(PEG-IFN)和RBV加西咪匹韦三联疗法[15]、特拉匹韦，聚乙二醇化干扰素α(PEG-IFN-α)和RBV三联疗法[16]、RBV与聚乙二醇化IFN -α2a(PEG-IFN-α2a)联合使用[17]等。据报道，取得最佳疗效的方法是：患者接受了至少占总剂量80%的IFN-α和至少80%的病毒唑，同时治疗时间不低于计划时间的80%。符合80/80/80规则的基因1型患者有63%的机会取得持续病毒应答率(SVR)[18]。研究表明[10]在诊断出感染HCV后的24周内用IFN-α可有效阻断HCV发展。在CHC中，聚乙二醇化的重组人INF-α2a和RBV或者聚乙二醇化的重组IFN-α2b和RBV联合使用有很高的抗病毒疗效。用IFN或者IFN与其他药物联合治疗丙型肝炎药物费用高[13]，并且在IFN抗HCV过程中，出现了许多不良反应。据统计，约90%的患者中至少有一种不良反应[10]。

2 INF抗HCV的不良反应

2.1流感样症状接受IFN治疗患者的最常见主诉是流感样症状[17]。流感样症状是IFN治疗丙型肝炎的最突出早期副作用，出现在治疗开始的前几天，但对IFN治疗影响不大[19]。其包括全身不适、乏力、发烧、肌肉疼痛和僵硬、不同程度的关节痛和头痛[12]，症状随着治疗时间的延长而减轻[10]。据报道，发热、肌肉疼痛和头痛通常在第一周后减轻[20]。

流感样症状在注射PEG-IFNα后的24～48 h内最常见和最严重。在PEG-IFNα和RBV联合治疗中，头痛发生率约为50%～62%；肌肉疼痛约为42%～56%；发热约为43%～56%；肌肉僵硬约为24%～48%；关节痛约为27%～35%。其中肌肉疼痛、关节痛和头痛可能持续存在于整个治疗过程[13]。在IFN-α2b的治疗中，流感样症状通常发生在给药后的6～8 h内，并且与剂量有关，在重复给药后严重程度可以减轻[21]。据报道，50例使用重组人干扰素α-2b治疗的慢性丙型肝炎患者中，46例患者(占92%)出现流感样症状，大多数患者在注射2～4 h后出现发热症状，以首次用药后最为明显[22]。建议此类患者定期进行低强度的运动和适当补充水分，可能会缓解流感样症状[13]。

2.2神经系统症状

2.2.1 抑郁 抑郁是IFN在治疗丙型肝炎过程中常见的不良反应。PEG-IFNα和RBV联合使用导致抑郁的发病率可达21%～34%。抑郁通常在治疗12～24周症状更明显[13]。抑郁严重时可能会导致自杀[17]。在IFN-α2b和RBV联合治疗的III期试验中，出现的严重神经系统不良反应为抑郁、焦虑、情绪不稳、易怒和自杀意念[23]。在DIETERICH等[16]研究中，抑郁导致了18例(1.5%)接受联合治疗的患者以及7例(<1%)接受单药IFN-α2b的患者减少药物剂量。22例(1.8%)接受联合治疗的患者和10例(1.1%)接受单药IFN-α2b治疗的患者因为抑郁而中止治疗。6例(<1%)接受联合治疗的患者和3例(<1%)接受单药IFN-α2b治疗的患者出现了严重的心理问题(自杀倾向)而中断治疗。另据报道[24]，一些孕妇用PEG-IFN治疗丙型肝炎，产后患有抑郁症的概率很高。重组人IFN-α2b也会诱发失眠、焦虑、情绪低落以及自杀意念[22]。建议此类患者调整心态，提高对症状的认识。在治疗之前服用五羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)，可阻断或减轻治疗过程中出现的抑郁。帕罗西汀、氟西汀、舍曲林、去甲替林、西酞普兰和丙咪嗪也是常用的抗抑郁药[13]。

2.2.2 其他方面症状 易怒、疲劳、失眠、人格改变、躁动、视网膜病变、耳鸣也是IFN在治疗丙型肝炎过程中的副作用[16]。PEG-IFNα和RBV联合疗法中，易怒发病率约为24%～35%；疲劳发病率约为50%～64%[13]。与上述研究不同，DIETERICH等[16]联合使用IFN-α2b和RBV治疗，发现除抑郁症外，焦虑、情绪不稳、易怒、自杀意念的发生率均低于1%。易怒、疲劳等通常在治疗的12～24周症状更明显。疲劳可能是在治疗贫血、抑郁以及甲状腺功能减退时出现的副作用，建议此类患者适当休息，适量运动，调整生活作息。疲劳也可能诱发抑郁症。

PEG-IFN治疗最常见的眼科不良反应是棉毛斑[13]。在IFN与RBV联合治疗时也会出现视网膜出血，暗示视网膜病变[25]。HAGR等[26]发现用PEG-IFN和非聚乙二醇化联合治疗的不良反应包括单侧感觉神经性听力损失。

2.3血液循环系统症状

2.3.1 贫血 IFN在抗HCV最常见的不良反应之一是贫血。血红蛋白指标≤10 g/dL或低于基线2 g/dL或以上即为贫血。由于临床上常联合使用PEG-IFN产品和RBV治疗，因此这种贫血又称为混合性贫血[17]。据统计，贫血的发生率可达12%～22%[13]。IFN-α通过抑制红系前体细胞增殖，激活祖细胞的程序性死亡和免疫性溶血诱发贫血[17]。RBV会导致溶血性贫血，这可能是因为RBV浓度过高[11]。RBV诱发贫血的机制是红细胞中没有RBV脱磷酸酶,可能导致对红细胞膜的氧化损伤，红细胞缺乏红磷酸化酶，磷酸化的RBV积累，损害了红细胞的可变形性。积累的RBV可能破坏红细胞膜的抗氧化防御机制。红细胞的这些变化将导致红细胞的血管外破坏，导致溶血[27]。溶血性贫血在治疗初的几周会发生。当患者血红蛋白指标低于10 g/dL,建议减少RBV的剂量[16]。研究表明[27]，促红细胞生成素和二十碳五烯酸也可以有效减轻RBV引起的贫血症状。使用重组人红细胞生成素或者达贝泊丁可治疗贫血[10,13]，甚者需输血[15]。据报道，有西咪匹韦的三联疗法比有特拉匹韦的三联疗法贫血发生率低[11]。

2.3.2 血小板、中性粒细胞、白细胞的改变 血小板、中性粒细胞和白细胞数量减少也是使用INF治疗丙型肝炎的常见现象。血小板减少发生率3%～6%、中性粒细胞减少发生率17%～20%[13]、白细胞减少发生率为51.9%[28]。这些症状主要发生在服用IFN的早期。在IFN-α与PEG-IFNa联合使用时，常见的副作用之一是血小板轻度减少，其主要原因是骨髓抑制[29]。骨髓抑制可逆性地遏制粒系晚期前体细胞增殖，血小板生成素转录受到阻碍，滞留于毛细血管中导致血小板减少[28]。血小板生成素受体类似物可能提高血小板计数。血小板生成素参与巨核细胞的增殖和分化，并从中释放血小板。巨核细胞血小板生成是通过刺激血小板生成素受体，激活JAK-STAT机制来实现的[30]。与标准IFN-α2b加RBV比较，PEG-IFN-α2a加RBV因中性粒细胞计数减少导致的剂量减少的现象更为常见[17]。

2.4皮肤症状注射部位反应和注射部位炎症在IFN治疗过程较常见，但通常是轻微的，很少造成IFN剂量限制[25]。PEG-IFNα和RBV联合治疗的注射部位反应发生率约为36%～58%；皮炎发生率约为16%～21%。许多患者会抱怨皮肤干燥或全身瘙痒，但不会出现皮疹[13]。另据报道[31]，患者在接受IFN治疗2个月后表皮下的微血管数量显著减少。OGAWA等[11]对2 871例接受PEG-IFN-α2b和RBV联合治疗的CHC患者进行调查，发现250例患者(占8.7%)因不良反应而停止治疗，其中皮肤病27例(占10.8%)。27例患者中HCV基因1型20例，HCV基因2型7例，并且65岁女性患者的停药率明显高于65岁以下女性患者，男性则无这种差异。皮疹是IFN为基础治疗的潜在健康风险[32]。在50例使用重组人IFN-α2b治疗的CHC患者中，报告1例症状为皮肤瘙痒和轻度红肿的皮肤荨麻疹(占2%)[22]。IFN-α与RBV联合治疗的不良反应包括皮疹[28]，与单药治疗组相比，联合治疗组瘙痒和皮疹的发生率>10%[16]。而在接受PEG-IFNα、RBV和特拉匹韦三联疗法的患者中，约有5%患者出现了严重的皮疹[33]。有研究指出[13]，恰当的注射技术和适当转动注射部位，可以最大限度地减少注射部位反应。燕麦片浴、温水浴和使用无香润肤乳则可能会减轻瘙痒。

2.5内分泌系统症状

2.5.1 脱发 脱发是IFN治疗丙型肝炎的晚期副作用，出现在治疗的1～2周后，可能需要减少IFN的剂量，甚至完全停止IFN治疗[19]。据报道，IFN-α治疗会出现脱发副作用[10]。IFN-α2b治疗也会出现脱发，并且可以持续存在或随治疗的延长而加重[16]。在50例使用IFN-α2b治疗的CHC患者中，有6例发生脱发(占12%)[22]。PEG-IFNα和RBV联合治疗的脱发发生率约为28%～36%。治疗时间越长，脱发的可能性越大，并且通常在治疗的12～24周后恶化。建议此类患者可以少量使用不含酒精的造型产品，减少日常洗头发的次数，并且避免使用刺激头皮的发型，以减少脱发[13]。

2.5.2 甲状腺异常 甲状腺异常也是IFN治疗CHC的晚期副作用[19]。据报道，在22例采用IFN-λ联合IFN-α治疗的难治性CHC患者中，1例患者因为出现甲亢，终止IFN治疗[34]。而在250例因不良反应而提前停止PEG-IFN-α2b和RBV联合治疗的患者中，有10例是因甲状腺疾病(占4.0%)[11]。在另一些研究中[35]，IFN-α与治疗期间或治疗后发生的甲状腺疾病有关，发生率为1%～35%。VASILIADIS等[36]在109例接受IFN-α单药或IFN-α联合RBV治疗的HCV患者中，发现了26例甲状腺功能障碍患者(占23.85%)。其中有14例患者(占53.85%)出现甲减，4例患者(占15.38%)出现甲亢，8例患者(占30.77%)先出现甲减，后出现甲亢(或者相反)。甲状腺功能障碍的不同表现与碘的摄入量有关：低碘摄入量与甲亢有关；高碘摄入量与甲减有关。

IFN引发的甲状腺功能障碍是基于IFN对甲状腺细胞的直接作用以及对免疫系统的异常调节。IFN的直接作用包括甲状腺细胞上的主要组织相容性抗原异常表达，以及抑制激素的生成、分泌和代谢。同时，IFN可能通过上调外周血的自然杀伤细胞和T细胞(特别是T辅助(Th)细胞)中穿孔蛋白的表达来诱导细胞毒性，并且增强Th1细胞免疫反应和抑制Th2细胞[36]。建议此类患者应定期检查，监测甲状腺功能。

3 总结和展望

IFN是一类糖蛋白，具有抗病毒、调节免疫和调控细胞凋亡等作用。HCV是一种呈球形的和囊膜上有刺突的RNA病毒。使用IFN治疗丙型肝炎会出现许多不良反应，与西方医学领域治疗丙型肝炎方法不同，中国传统医学对待丙型肝炎有独特的见解。中医认为，丙型肝炎是由于疫毒(湿热疫毒和寒湿疫毒，主要为湿热疫毒)入侵，直入血分，滞留血脉，伏而不去，化生瘀血，聚于肝脏。疫毒强盛，正气尚未亏虚，正邪交争剧烈，则发展为急性丙型肝炎。疫毒强盛，正气亏虚，正气无力抵抗，则发展为CHC[37-38]。证候分为瘀血阻络、肝郁脾虚、肝肾阴虚、湿热中阻、正虚邪恋、脾肾阳虚六种类型[39]。治疗可围绕“毒、虚、瘀”展开。治则为活血化瘀，疏肝解郁等。松栀丸、清肝冲剂、健脾活血方、五苓丙肝散等有很好的临床疗效[40]。因此，中西医结合治疗可以取长补短，提高疗效。