鸦胆子油乳联合DP方案治疗肺癌疗效和安全性的系统评价

梅永添,方诗容,杨 华

湖北民族大学附属民大医院呼吸与危重症医学科(湖北 恩施 445000)

肺癌是目前全世界发病率和死亡率位居前列的恶性肿瘤之一，严重威胁人类健康。由于肺癌早期症状表现不明显，致使多数患者发现时已处于中晚期，此时主要采用化学治疗、放射治疗为主的综合治疗方案。近年来对肺癌的诊疗研究不断深入，但由于其易复发、易转移和耐药等特点，5年生存率仍维持在15%左右[1-3]。临床上，DP方案(多西他赛联合顺铂)是肺癌标准一线治疗方案之一，虽能有效缓解症状，但是化学疗法毒副作用严重影响患者生存质量[4-5]。因此有效提高肺癌患者生存质量，延长生存期具有重要意义。鸦胆子油乳(brucea javanica oil emulsion)是由苦木科植物的成熟果实中提取的有效成分而制成的抗癌药物,联合化疗具有增效减毒作用[6-7]。本研究旨在采用循证医学分析方法，系统评价鸦胆子油乳联合DP方案治疗肺癌的疗效，为临床用药提供科学、有效的依据。

1 资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 具有随机对照试验(RCTs)，不限定盲法。

1.1.2 研究对象 纳入肺癌患者：①经病理学或(和)细胞学确诊的肺癌患者(性别和年龄均不限)；②有可测量病灶；③试验组和对照组间均衡性好，病理类型、年龄、性别均具有可比性。

1.1.3 干预措施 试验组：鸦胆子油乳联合DP方案；对照组：DP方案。

1.1.4 结局指标 ①近期疗效:依据WHO或者实体瘤的疗效评价标准(RECIST),分为进展(PD)、稳定(SD)、部分缓解(PR)和完全缓解(CR)，(CR+PR)计算为有效。②生活质量改善：根据Karnofsky评分分为有效(增加>10分)、无效(减少>10分)和稳定(介于两者之间)。③参照WHO化疗药物毒副作用标准评价不良反应发生率(包括骨髓抑制反应和胃肠道不良反应)。

1.2文献检索策略计算机检索维普中文科技期刊数据库(VIP)、中国学术期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)和万方科技期刊全文数据库(WF)，同时手工检索相关综述和纳入文献的参考文献。检索时间从建库至2020年12月。检索词包括：“鸦胆子”“肺癌”“DP方案”“多西他赛联合顺铂”。

1.3排除标准排除综述性和重复性文献，以及非病例对照研究。

1.4纳入研究方法学质量评价与资料提取通过浏览题名、摘要筛选相关文献，然后查找并阅读全文，根据纳入文献相关标准进行评价、筛选。具体内容包括：①是否描述了随机分配方法；②是否采用盲法评价疗效；③随机分配方案是否隐藏，方法是否正确。

1.5统计学处理采用RevMan 5.0软件进行资料统计分析，绘制森林图和漏斗图进行分析。计数资料均采用相对危险度(RR)及其95%可信区间(CI)表示。纳入的研究结果间异质性采用χ2检验，P>0.1和I2<50%证明无异质性，采用固定效应模型；反之，则采用随机效应模型进行分析。

2 结果

2.1纳入的相关检索结果通过计算机共检出相关文献1 050篇(VIP 213篇，CNKI 332篇，WF 228篇，CBM 277篇)，阅读题名、摘要和全文，排除了综述、重复、Meta分析和无相关对照组等不符合纳入标准的相关文献，最终筛选纳入12项符合标准的对照研究，共1 399例,其中对照组699例，试验组700例。

2.2纳入研究的特征最终纳入的12项研究[8-19]均提供了治疗效果数据；5项研究[9,12,16,18,19]描述了KPS数据；6项[8,10,11,14,16,18]研究均提供了胃肠道(恶心和呕吐)反应情况(III+IV级)数据；7项研究[8-10,11,14,16,18]描绘了骨髓抑制(白细胞减少)(III+IV级)发生率数据。

2.3纳入研究的质量评价12项研究均未提及盲法的实施；仅说明随机分组，但未描述随机分组方法；对随访、退出与失访未进行描述，未使用ITT分析。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 治疗有效率情况 12项研究[8-19]均报道了符合纳入要求治疗有效率数据，各研究间无异质性(P=0.69)，采用固定效应模型。分析显示:有效率试验组显著优于对照组，两组之间的差异具有统计学意义,RR=1.36，95%CI(1.23，1.51)，合并效应量的检验Z=5.81，P<0.000 01，见图1。

2.4.2 Karnofsky生活质量评价 5项研究[9,12,16,18,19]均提供了KPS改善情况，各研究间无异质性(P=0.52)，采用固定效应模型。分析显示:改善患者的生活质量方面，试验组效果明显优于对照组，两者之间差异具有统计学意义，RR=2.11，95%CI(1.66，2.67)，合并效量的检验Z=6.17，P<0.000 01，见图2。

图2 两组生活质量提高的Meta分析

2.4.3 胃肠道毒副作用 6项研究[8,10,11,14,16,18]均描述了胃肠道反应(恶心呕吐)发生率，各研究间无异质性(P=0.41)，采用固定效应模型。分析显示:试验组能减少恶心呕吐发生率，与对照组比较差异无统计学意义，RR=0.78，95%CI(0.46，1.33)，合并效应量的检验Z=0.91，P=0.36，见图3。

图3 两组胃肠道副作用发生率的Meta分析

2.4.4 骨髓抑制反应发生率情况 7项研究[8-11,14,16,18]描述了骨髓抑制(包含白细胞减少)发生情况，各研究间无异质性(P=0.75)，采用固定效应模型。分析显示:试验组对造血功能具有更好的保护作用，两者之间差异具有统计学意义，RR=0.58，95%CI(0.37，0.90)，合并效应量的检验Z=2.45，P=0.01，见图4。

图4 两组骨髓抑制副作用发生率的Meta分析

2.5发表偏倚12项研究的有效率指标绘制的漏斗图，其散点呈不对称分布，标明根据WHO评价标准纳入的相关文献可能存在偏倚，见图5。本研究纳入文献都是中文文献，可能受到地域的限制，如中医药作为中国传统医学的文化精髓，其世界范围广泛认可度不甚完善。还需要尽量收集全面的(未发表或其他语言)研究文献资料，使其Meta分析研究结果更加可靠。

图5 漏斗图

3 讨论

肺癌是一个全身性疾病，其发生与发展是由多因素参与的过程，发病的机制并未完全阐明，且目前还缺乏非常有效的治疗手段，仍然把生存期、生存质量作为肺癌疗效评价的重要标准。中国传统中医药以独有的辨证论治体系，在肺癌治疗中显示了一定优势，产生了一些有效的药方。而鸦胆子油乳是由苦木科植物鸦胆子的干燥果实中所提取的鸦胆子油制成，是一种非特异性细胞周期抗癌的中成药，能在一定程度上杀伤与抑制各个生长周期的癌细胞，此外还能激活人免疫功能，提高机体免疫力。在临床工作中，DP方案是肺癌标准一线治疗方案之一，众所周知，化疗是一种全身治疗手段，而化疗药物是无选择性的细胞毒药物，随血液循环到达全身大部分脏器和组织，在杀灭癌细胞的同时，也对正常的人体细胞造成损害，因此，化疗的患者常常会出现消化系统胃肠道反应、骨髓抑制、脱发、肝肾功能的损害等毒副作用，严重者可威胁生命安全。

本研究结果显示：治疗后总缓解率试验组显著优于对照组，两组之间的差异具有统计学意义,RR=1.36，95%CI(1.23，1.51)，合并效应量的检验Z=5.81，P<0.000 01；生活质量改善情况试验组也明显优于对照组，两者之间差异具有统计学意义，RR=2.11，95%CI(1.66，2.67)，合并效量的检验Z=6.17，P<0.000 01；骨髓抑制反应发生率具有显著性统计学差异，试验组对造血功能具有更好的保护作用，RR=0.58，95%CI(0.37，0.90)，合并效应量的检验Z=2.45，P=0.01；而胃肠道副反应发生率差异无统计学意义，RR=0.78，95%CI(0.46，1.33)，合并效应量的检验Z=0.91，P=0.36。以上数据显示相对于单用DP方案，鸦胆子油乳联合DP方案可能在治疗肺癌更有效，值得临床进一步研究和借鉴。

本研究可能存在如下局限性：纳入的所有研究在药物的使用疗程及剂量上不完全一致，对结果会产生影响；纳入研究样本量较小，文献地域限制；纳入研究中未实行盲法，导致结果偏倚的发生。