经阴道超声弹性成像对早发性卵巢功能不全的诊断价值*

龙 莎,卓缘圆,曹雪梅,赵策瑶,吴燕华,龚静吉

(1.深圳市中医院a.超声科;b.针灸科,深圳 518033;2.华中科技大学同济医学院附属同济医院妇产科,武汉 430030)

卵巢早衰(premature ovarian failure,POF)是指女性在40岁之前出现月经稀发或闭经≥4个月,检测2次FSH水平＞40U/L(间隔4月以上)。临床特点是原发或继发闭经,伴随血促性腺激素水平升高和雌激素水平降低,并伴有不同程度的一系列低雌激素症状,如潮热多汗、面部潮红、性欲低下等[1-2]。大多数POF患者确诊时卵巢功能已濒临衰竭,极难逆转。因此,2016年ESHRE协会提出早发性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency,POI)的概念,将POF的诊断阈值前移,将其标准定位为2次FSH水平＞25U/L,旨在早期发现和早期治疗卵巢功能不全[3]。超声因其经济简便易行,临床上也用于卵巢功能的评估,检查指标通常包括卵巢大小、窦卵泡数及 PSV、RI、VI、FI、VFI等各种血流动力学参数,检查过程繁琐费时,除卵巢大小和窦卵泡数的诊断价值为临床所公认,其它参数的诊断阈值均存有争议。超声弹性成像是组织弹性特征的测量值,组织内部对外界施加的应力产生相应的形变[4],据此形变对卵巢组织进行弹性分级,并得出卵巢与其周边组织的弹性应变比。对临床医生而言,弹性分级直观易于分辨,应变比高低也易于判断。本研究通过阴道超声弹性成像比较POI患者及正常女性卵巢的弹性分级、弹性应变比等参数变化,并结合常规超声检查参数,探讨经阴道超声弹性成像对POI的诊断价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 经临床确诊的POI患者60例,年龄21～39岁,平均(33.60±4.15)岁,经临床及实验室检查确诊为POI,尚未开始临床治疗。纳入标准:年龄＜40岁且月经稀发/闭经≥4个月;FSH 25～40U/L的患者30例作为POI观察组1;FSH＞40U/L的患者30例作为POI观察组2。排除卵巢黄素化囊肿或其它肿物者,手术或放化疗史者,患有PCOS、糖尿病等内分泌疾病者或其它系统的严重原发病者[2]。健康对照组30例,为常规孕前检查的妇女,年龄20～39岁,平均(31.50±5.16)岁,月经周期正常,性激素检查指标正常。健康对照组纳入标准:年龄＜40岁,月经周期正常,性激素各项指标正常。排除有内分泌疾患病史或1年内有激素治疗史者,子宫及卵巢有器质性病变或曾经有过盆腔手术史者,卵巢黄素化囊肿者。所有研究对象均来自深圳市中医院,临床试验实施之前已获医院伦理委员会批准开展研究。

1.2 超声检查 使用ALOKA ARIETTA 70超声诊断仪,阴超探头频率5～6.5MHz,配备弹性成像功能及分析软件。在月经周期第3～5天(相当于卵泡前期)进行经阴道超声检查,闭经患者检查时间不受限制。先行常规阴道二维超声检查,患者取截石位,常规测量子宫及双侧卵巢的体积(体积公式:π/6×长径×横径×前后径)、窦卵泡数及卵巢动脉峰速。随后用弹性超声,右手持阴超探头略微施压于卵巢所在位置,左手食指按固定频率轻轻叩击阴超探头手柄近端,用力均匀,达到加压及放松的作用。压放频率综合指标控制在3～4时冻结图像。

1.3 弹性成像数据处理 对于所有受检者,弹性取样框均同时获得卵巢及周围组织声像图,记录弹性显像数据,评估卵巢的弹性模式并记录评分数据,由同一检查者对受检者数据测量3次并取平均值。在同一深度水平内选择A、B点并据此获得卵巢基质和周围组织的应变比。选择A点时需避开卵泡,定标于卵巢基质。参照Kamoi等[5]提出的弹性分级方法,将卵巢基质的弹性应变图像分为5级,硬度逐级增加。1级:卵巢基质呈现均匀黄绿色(组织柔软,硬度最小,应变力最大);2级:卵巢基质大部分为绿色;3级:卵巢基质呈现为蓝绿相间色;4级:卵巢整体以蓝色为主,可见些许绿色;5级:卵巢及周围软组织普遍呈蓝色(组织硬度最大,应变力最小)。

1.4 统计学方法 应用SPSS 22.0统计分析软件,对照组、POI观察组1、观察组2各项参数间的比较采用方差分析,计数资料采用χ2检验。绘制ROC曲线得出最佳诊断界值,曲线下面积比较采用Z检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 常规超声检查和弹性超声成像结果 常规超声检查显示,对照组、POI观察组1(FSH 25～40U/L)、POI观察组2(FSH＞40U/L)的卵巢体积、窦卵泡数、卵巢间质动脉峰速测值逐级减低,差异有统计学意义(P＜0.05)。弹性超声成像显示,观察组2和观察组1的卵巢弹性分级、弹性应变比参数明显高于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05);观察组2的弹性分级、弹性应变比高于观察组1,差异有统计学意义(P＜0.05)。 见表1、图1。

图1 超声弹性成像

表1 对照组与POI观察组1、观察组2比较(±s)

表1 对照组与POI观察组1、观察组2比较(±s)

组别 卵巢体积(cm3) 窦卵泡数(个) 卵巢动脉峰速(cm/s)弹性分级 应变比对照组 8.66±1.58 7.57±1.81 15.26±4.31 2.27±1.05 2.52±1.25 POI观察组1 5.71±1.15 3.91±1.20 11.91±2.37 3.63±0.61 5.03±2.44 POI观察组2 3.84±1.02 2.02±1.29 8.66±2.14 4.20±0.76 9.80±3.26 F 108.68 111.76 34.06 43.23 67.64 P 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00

2.2 对照组和POI观察组1(FSH 25～40U/L)各项超声参数比较 当卵巢体积的诊断界值为7.38,窦卵泡数的诊断界值为5.5,卵巢间质动脉峰速的诊断界值为14.56,弹性分级的诊断界值为2.5,弹性应变比的诊断界值为3.73时所对应的ROC曲线下面积最大;以2.5作为诊断界值,以弹性分级法诊断对照组与观察组1的灵敏度、特异度分别为0.999、0.667。以3.73作为诊断界值,以弹性应变比诊断对照组与观察组1的灵敏度、特异度分别为0.733、0.900。 见表2、图2。

图2 各项超声参数诊断对照组与POI观察组1的ROC曲线

表2 对照组与POI观察组1各项超声参数比较

2.3 POI观察组1(FSH 25～40U/L)、观察组2(FSH＞40U/L)各项超声参数比较 当卵巢体积的诊断界值为4.19,窦卵泡数的诊断界值为2.79,卵巢间质动脉峰速的诊断界值为8.72,弹性分级的诊断界值为4.5,弹性应变比的诊断界值为8.33时所对应的ROC曲线下面积最大;以4.5作为诊断界值,以弹性分级法诊断不同FSH水平的POI患者,灵敏度、特异度分别为0.400、0.933。以8.33作为诊断界值,以弹性应变比诊断不同FSH水平的POI患者的灵敏度、特异度分别为0.633、0.933。见表3、图3。

图3 各项超声参数诊断POI观察组1、观察组2的ROC曲线

表3 POI观察组1、观察组2各项超声参数比较

3 讨 论

卵巢功能衰退是一个渐进且波动的过程,自身免疫性疾病、代谢性疾病、遗传、医源性原因均可引起卵巢功能衰退,亦有相当一部分患者病因不明。卵巢功能衰退过程中卵泡数减少,卵泡分泌的雌二醇(E2)降低,通过下丘脑-垂体-卵巢轴反馈促进垂体促性腺激素分泌,FSH升高后又会加快卵泡成熟,从而刺激卵巢颗粒细胞分泌相对较高水平的E2。而较高水平E2亦负反馈抑制垂体促性腺激素分泌。如此反复,随着卵泡数逐渐减少直至消失殆尽,卵巢进入持续雌激素低下期,反馈抑制减退,FSH、LH继续升高,出现以闭经、低雌激素、高促性腺激素为特征的一系列症状[6-8]。

临床上对于怀疑有卵巢功能不全的患者通常进行性激素水平检测,然而随着生活节奏的加快,卵巢功能不全的患者日益年轻化,这类患者卵巢的实际状态与真实年龄相差甚远,此外由于性激素水平测试费用较高并未在临床作为常规应用,以至于就诊时被误以为普通的月经失调从而延误治疗。超声简便易行且费用较低,一直是妇科常规检查项目之一,通过经阴道彩色多普勒超声对卵巢体积、回声、窦卵泡数及卵巢组织内的血管分布及血流频谱进行测定,被认为是目前最常用的卵巢功能评价指标。有学者通过经阴道彩色多普勒超声动态监测不孕妇女月经周期中卵巢平均直径、卵巢基础窦卵泡数、卵巢间质动脉血流,发现这些评价指标均与卵巢功能密切相关。当卵巢功能衰退时,卵巢体积缩小,回声增强,卵巢间质动脉峰速减低,卵泡数小于5个甚至未见,经阴道超声可通过这些直观的形态学及血动学改变,对卵巢功能衰退做出评估[9-11]。这些传统超声检查方法在临床应用多年,具有一定的准确性,缺陷在于采集数据较多且操作费时,并未作为常规流程普遍开展,以致可能遗漏临床特征不明显的POI患者,从而耽误最佳治疗时期。

通过评估组织硬度来诊断疾病的方法已在临床应用数千年,许多疾病状态会导致组织的硬度发生改变。过去,医师通过触诊来评估这些改变,对于深部器官,如卵巢组织则存在难度。弹性成像是一种新的影像学方法,其基于组织硬度进行成像,通过与同一扫描区域内标准参照组织的硬度相比而获得的相对硬度可确定诊断阈值、鉴别不同性质的病变。当一定的应力施加于组织时,形变越大,应变越大,组织越软;形变越小,应变越小,组织越硬[12]。作为一种近年来由研究热点逐步走向临床的新技术,弹性成像已广泛应用于乳腺、甲状腺、肝脏、前列腺、子宫、卵巢等器官病变的辅助诊断[13-15]。

由卵巢储备功能减低逐渐发展至早发性卵巢功能不全、卵巢功能衰竭时,卵巢基质逐渐纤维化、玻璃样变,卵巢血管硬化,管壁增厚、血流阻力增高,故而卵巢内出现纤维条索状结构,硬度增加[16-17]。基于此病理改变,本研究将弹性成像应用于POI的评估,通过弹性成像对卵巢基质进行弹性分级评估卵巢硬度,同时比较卵巢基质和卵巢周围组织的弹性应变比,分析在不同FSH水平下,健康妇女和POI患者的卵巢弹性分级、弹性应变比参数变化,从而探讨弹性成像对POI的临床诊断价值。

既往“卵巢早衰“诊断标准需FSH增高＞40IU/L,此时原始卵泡几近殆尽,卵巢功能衰竭已进入不可逆阶段,临床干预效果甚微。近年来ESHRE协会更改诊断阈值为FSH水平＞25U/L,并更名为“早发性卵巢功能不全”,意在病情尚可医学控制的阶段便及早干预治疗。本研究将POI患者分为两组,其中POI观察组2(FSH＞40U/L)的FSH阈值是既往卵巢早衰标准,而POI观察组1(FSH＞25U/L)的FSH阈值是参照ESHRE协会标准所扩大的POI人群。目的在于评价诊断关口前移之后POI患者卵巢的各项参数变化和健康妇女之间是否有明显统计学差异[18]。

本研究显示,对照组、POI观察组1、观察组2的卵巢体积、窦卵泡数、卵巢间质动脉峰速测值逐级减低,与既往研究结果一致[19],而卵巢弹性分级、弹性应变比测值则逐级增加(图3)。卵巢弹性分级、弹性应变比和卵巢体积、窦卵泡数、卵巢间质动脉峰速呈负相关。这与卵巢功能衰退时病理生理学改变相符。3组之间两两比较,各项参考指标的差异均有统计学意义(P＜0.05),表明在观察组1阶段,即FSH＞25U/L阶段及时展开治疗十分必要。同时,3组之间两两比较得出的ROC曲线下面积均大于参考线下面积(P＜0.05),表明弹性分级、弹性应变比和卵巢体积、窦卵泡计数、卵巢间质动脉峰速指标在评价卵巢功能方面同样具有临床诊断价值。

对照组与观察组1进行比较时,弹性分级的灵敏度高于卵巢体积,说明部分患者此时卵巢体积缩小并不明显,临床易漏诊。而窦卵泡计数虽然灵敏度和弹性分级类似,但是窦卵泡计数需要在早卵泡期进行,实际临床工作中患者很可能因时间因素错过窦卵泡计数的最佳时间从而导致这项参考指标准确率降低。而弹性分级和弹性应变比参数随时可以采集,不受月经周期限制,恰好可弥补此不足。观察组1、观察组2之间进行比较时,弹性分级和弹性应变比的特异度较高,灵敏度相对较低。笔者推断可能因POI观察组1阶段患者卵巢的硬度已经较健康育龄妇女明显增高,而继续发展至观察组2阶段,卵巢硬度增加反而没有之前显著,因此弹性分级和弹性应变比指标在POI观察组1和对照组之间的诊断效能较高,而在POI观察组之间的诊断效能反而有所减低。

综上所述,经阴道超声弹性成像作为一种新方法诊断早发性卵巢功能不全快速简便且准确可行。将弹性成像与常规超声结合使用,不仅对卵巢体积和硬度的观察更为直观,且参考指标多样化,参考数据更可靠,可为临床选择合适的治疗方案提供支持和帮助。