HBV相关性慢加急性肝衰竭患者血清sMR、suPAR表达水平及临床意义*

杨 凤 周 红 舒 丽 王 容

遂宁市中心医院感染科 (四川 遂宁， 629000)

慢加急性肝衰竭(ACLF)是在慢性肝病基础上出现的急性肝功能失代偿，常伴有多器官功能衰竭。HBV感染所致慢加急性肝衰竭是我国最常见的肝衰竭类型之一，具有起病急、病情进展快、病情重、死亡率高等特点，患者预后较差[1]。可溶性甘露糖受体(sMR)是一种新型血清巨噬细胞激活的标志物，由甘露糖受体在细胞膜上裂解基质金属蛋白酶形成。sMR在慢性病毒性肝炎患者血清中明显升高，且与肝病严重程度有关[2]。可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体(suPAR)，是一种新型的炎症标志物。血清suPAR升高与全身性炎症反应综合征、败血症和重症患者死亡增加密切相关[3]。本研究旨在探讨HBV相关性慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)患者血清sMR、suPAR的表达情况，并分析两者对HBV-ACLF患者预后的评估价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年1月至2019年11月我科收治的HBV-ACLF患者136例(病例组)，其中男81例，女55例；年龄30～65岁，平均(49.21±10.46)岁；体重指数(23.74±3.28)kg/m2。另选取我院健康体检人群100例(对照组)，男58例，女42例；年龄30～70岁，平均(48.55±9.17)岁；体重指数(24.06±2.15)kg/m2。两组人员在年龄、性别、体重指数等方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有患者及其家属均签署知情同意书。

1.2 诊断标准 所有HBV-ACLF患者的诊断参照《肝衰竭诊治指南(2018版)》[4]。

1.3 纳入与排除标准 纳入标准：①符合诊断标准的患者；②18岁≤年龄<70岁；③无严重的心血管疾病、糖尿病者。排除标准：①伴有其他类型肝炎病毒感染者；②其他原因所致的ACLF者；③合并肝脏肿瘤或其他器官恶性肿瘤肝转移者；④合并自身免疫性疾病患者；⑤妊娠或哺乳期妇女；⑥合并严重细菌感染者。

1.4 方法 收集患者临床资料包括年龄、性别、体重指数、终末期肝病模型(MELD)评分、丙氨酸转氨酶(ALT)、天门冬氨酸转氨酶(AST)、总胆红素(TBil)及sMR、suPAR检测值。分析两组人员sMR、suPAR的差异；采用Pearson法分析sMR、suPAR与肝功能指标的相关性；采用多因素logistie回归分析影响患者预后的危险因素；将随访90 d的患者分为生存组(77例)和死亡组(59例)，并对比分析两组患者血清sMR、suPAR表达情况。

1.5 血清sMR、suPAR检测 所有受试者均在空腹状态下抽取静脉血5 ml，以3 000 r/min离心10 min，取上清液，置于-20℃的冰箱中保存待测。应用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定血清标本中sMR、suPAR水平，sMR试剂盒购自美国RayBiotech公司，suPAR试剂盒购自武汉博士德生物工程有限公司。严格遵循试剂盒操作指南进行检测。

2 结果

2.1 两组人员血清sMR、suPAR检测情况 见表1。

表1 两组人员血清sMR、suPAR比较

2.2 HBV-ACLF不同分期患者血清sMR、suPAR检测结果 见表2。

表2 HBV-ACLF不同分期患者血清sMR、suPAR比较

2.3 存活组与死亡组患者血清sMR、suPAR检测结果 见表3。

表3 存活组与死亡组患者血清sMR、suPAR比较

2.4 相关性分析 Pearson 相关性分析示：HBV-ACLF患者血清sMR与MELD评分、ALT、AST、TBil呈正相关(r分别为0.599、0.564、0.573、0.617，均P<0.05)；血清suPAR与MELD评分、ALT、AST、TBil呈正相关(r分别为0.638、0.552、0.452、0.509，均P<0.05)。

2.5 血清sMR、suPAR对HBV-ACLF患者预后的评估价值 血清sMR预测HBV-ACLF患者死亡的AUC为0.833(95%CI：0.738～0.928，P=0.000)，敏感度和特异度分别为0.737和0.750；血清suPAR的AUC为0.825(95%CI：0.730～0.920，P=0.000)，敏感度和特异度分别为0.711和0.709；两者联合检测的AUC为0.919(95%CI：0.851～0.986，P=0.000)，敏感度和特异度分别为0.895和0.812，见图1。

图1 血清sMR、suPAR预测HBV-ACLF患者死亡的ROC曲线图

2.6 影响患者预后的多因素分析 以死亡为因变量，MELD评分、ALT、AST、TBil、sMR和suPAR作为自变量进行多因素logistic回归分析，结果显示，MELD评分、TBil、sMR和suPAR水平升高是影响HBV-ACLF患者预后的危险因素，见表4。

表4 影响患者预后的多因素分析

3 讨论

HBV-ACLF患者起病急骤、病情进展迅速、并发症多、治疗困难，在短时间内可引起多器官功能衰竭，患者死亡率高达60%～80%[5,6]。因此，及时、准确地评估患者的病情及预后，进而采取有效针对性的治疗，可最大程度地改善患者预后，降低死亡率。

甘露糖受体(MR)是一种Ca2+依赖的1型跨膜蛋白受体，主要在巨噬细胞和树突状细胞表达，其胞外域能够结合多种配体如甘露糖、胶原蛋白和硫酸化碳水化合物，并在识别病原体、呈递抗原和维持机体内环境平衡方面起着重要作用[7]。炎症反应是肝衰竭发生发展的关键因素。免疫细胞(如巨噬细胞)在HBV-ACLF的发病过程中被激活，释放出大量的炎症介质和细胞因子，参与肝脏的炎症反应，而MR介导一系列识别、吞噬和清除病原体的免疫反应[8]。Siggaard等[9]报道巨噬细胞激活标志物sMR水平与肝病患者的严重程度和预后相关，sMR水平可反映患者的肝损伤程度。Grønbaek等[10]研究发现，血清sMR水平与ACLF患者的病情严重程度及死亡率增加有关。本研究发现，病例组患者的血清sMR水平明显高于对照组，且随着患者病情的加重，血清sMR水平逐步升高，与上述文献研究报道相一致。uPAR属于纤溶酶原激活物系统，可协调多种免疫功能如细胞分化、迁移、黏附和侵袭。同时，活化的uPAR可以将丝氨酸蛋白酶纤溶酶原激活，降解纤维蛋白。suPAR是细胞膜表面尿激酶型纤溶酶原激活物受体脱落于外周血的产物，主要表达于淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞等多种细胞的表面，参与机体多种病理生理过程，可反映机体炎症程度和肿瘤发生等[11]。在肝硬化患者中，血清suPAR水平升高与患者肝脏炎症和纤维化程度有关[12]。Huang等[3]研究发现：HBV-ACLF患者的血清suPAR显著升高，血清suPAR升高与HBV-ACLF患者的死亡率增加有关。这些结论与本研究结果一致。

综上所述，HBV-ACLF患者的血清sMR、suPAR明显升高，且随着病情加重逐渐增高，血清sMR、suPAR水平与肝功能损害严重程度有关，且sMR、suPAR水平越高，患者死亡的风险越大。两项指标联合检测对HBV-ACLF患者不良预后有较高的评估价值。