阿替普酶与尿激酶静脉溶栓治疗急性心肌梗死的疗效与安全性Meta分析

林杰忠 谢桂庭 刘锦光

广东省惠州市中心人民医院心血管内科，广东惠州 516001

急 性 心 肌 梗 死（acute myocardial infarction，AMI）是一种临床较为常见的疾病[1]，属于心血管疾病的一种。临床症状一般表现为剧烈而持久的胸骨后疼痛，且休息及服用硝酸酯类药物不会明显缓解疼痛，同时还可引发心律失常、出血，常可危及生命[2]。目前临床以介入治疗、溶栓治疗等为主要治疗手段，若患者无溶栓治疗禁忌证，则可考虑对发病半天内的急性ST 段抬高型心肌梗死患者进行溶栓治疗[3]。常用溶栓剂包括阿普替酶、尿激酶以及链激酶等[4-11]，溶栓治疗的主要并发症是出血，其中最严重的是脑出血。本研究主要是对阿替普酶与尿激酶静脉溶栓治疗急性心肌梗死的临床疗效与安全性进行系统探讨，以期指导临床治疗，目前取得一定收获，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入标准及排除标准

结合PICOS 原则制定合格标准。其中P：特定的患病人群/临床问题（patientor population），即患者或人群；I/E：干预措施/暴露因素（intervention/exposure），如诊断治疗方法；C：对照措施或另一种可用于比较的干预措施（comparison/control），即比较因素；O：结局（outcome），即干预措施的诊疗效果；S：研究设计方案（studydesign）。

（1）纳入标准： ①研究对象为经CT、MRI 及医师临床诊断确诊的急性心肌梗死患者；②干预措施为试验组（或观察组）患者采取阿普替酶静脉溶栓治疗，参照组（或对照组）患者采取尿激酶静脉溶栓治疗；③含有药物溶栓再通率、出血与心律失常等不良反应发生率以及死亡率等观察指标；④研究类型为随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）；⑤文献语种仅限中、英。（2）排除标准：①文献为非临床研究、综述及个案报道；②文献数据存在误差、缺失或无数据表达；③文献若存在重复发表，则选取发表数据最为全面的一篇，排除其余重复文献。

1.2 检索方法

应用联网计算机，对中国知网（Chinese National Knowledgey Ifrastructure，CNKI）、万 方 数据库（WanFang Data）、维普数据库（Cqvip）、中国生物医学文献数据库（China Biology Medicine disc，CBMdisc）、PubMed 及Cochrane Library 进行检索。英文检索关键词为“Alteplase”“Urokinase”及“acute myocardial infarction，AMI”，中文检索关键词为“阿替普酶”“尿激酶”及“急性心肌梗死”。将主题词与自由词相结合，设置检索时限为数据库建库至2020 年10 月29 日。选择其中包含阿替普酶与尿激酶静脉溶栓治疗急性心肌梗死的RCT。

对现阶段所查阅的文献所附参考文献进行手动检索，若文献存在报告不详或资料缺失等情况，及时联系通讯作者进行获取。

1.3 文献筛选及提取

选取两名临床经验丰富的研究人员对所有文献进行筛选，并提取其中资料，每筛选完1 份文献后，互相交换，若2 人对于该文献产生不一致意见，则交由第3 名研究人员核对，综合2 人意见进行处理。提取文献资料包含一般信息、研究设计、干预措施、评价指标、不良事件及方法学质量评价等。

1.4 偏倚风险评估

应用Cochrane 评价手册Handbook5.1.0 中偏倚风险评估工具对偏倚风险进行评估，结合评估项目由两位研究者对偏倚风险进行“高”“低”及“不确定”判定，互相交换，若2 人对于该文献产生不一致意见，则交由第3 名研究人员核对，综合2 人意见进行处理。

1.5 证据质量评级

应用GRADE 系统推荐分级方法对证据质量进行评级，结合实际情况可将证据质量分为“高”“中”“低”及“极低”。

1.6 统计学方法

应用RevMan5.3 软件对所选的相关文献进行Meta 分析，对文献的异质性进行检测，若P＞0.1，I2＜50%，表示研究间同质性较好，并以固定效应模型进行分析；若P≤0.1，I2＞50%，表示研究间存在异质性，分析其异质性来源，若结果仍存在异质，则以随机效应模型进行分析。以加权均属差（WMD）作为综合效应量指标，以比值比（OR）作为计数资料。

2 结果

2.1 文献检索结果

本次研究共检索617 篇相关文献，国内502 篇，国外115 篇，其 中CNKI 共210 篇，WanFang Data 共152 篇，Qcvip 共75 篇，CBNdisc 共63 篇，Cochrane Library 共115 篇，通过其他资源补充获得共2 篇；参考纳入及排除标准进行筛选，剔除重复文献共261 篇，阅读题目及摘要排除文献共251 篇，阅读全文排除文献共100 篇，最终纳入研究的文献共5 篇[4，6，7，9，11]。

2.2 文献质量评价

纳入研究的5 篇文献均使用“随机数字表法”进行分组，纳入研究的5 篇文献均未说明是否存在隐蔽分组，5 项研究均对不良事件进行报道；5 篇文献均对基线可比性进行描述。

2.3 Meta分析

2.3.1 溶栓后再通率 本次纳入研究的5 篇文献中，2 篇文献对溶栓后再通率进行报道，且经异质性检验，I2=61%，Q检验P=0.002，即说明文献间异质性较高，应用固定效应模型进行Meta 分析；Meta 分析结果显示，RR=1.29，95%CI（1.16，1.47），经统计学检验，Z=4.81，P＜0.01，显示观察组与参照组两组组间对比静脉溶栓治疗急性心肌梗死溶栓后再通率差异有统计学意义（P＜0.05），阿替普酶对于急性心肌梗死的临床疗效明显优于尿激酶，见表1。

表1 溶栓后再通率Meta分析

2.3.2 出血发生率 本次纳入研究的5 篇文献均对出血发生率进行报道，且经异质性检验，I2=0%，Q检验P=0.81，即说明文献间无异质性，应用固定效应模型进行Meta 分析；Meta 分析结果显示，RR=0.41，95%CI（0.35，0.57），经 统 计 学 检 验，Z=5.02，P＜0.01，显示观察组与参照组两组组间对比静脉溶栓治疗急性心肌梗死出血发生率，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 出血发生率Meta分析

2.3.3 心律失常发生率 本次纳入研究的5 篇文献均对心律失常发生率进行报道，且经异质性检验，I2=43%，Q检验P=0.05，即说明文献间无异质性，应用固定效应模型进行Meta 分析；Meta 分析结果显示，RR=0.80，95%CI（0.57，0.92），经统计学检验，Z=2.33，P＜0.05，显示阿替普酶治疗急性心肌梗死后的心律失常并发症发生率明显低于尿激酶，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 心律失常发生率Meta分析

2.3.4 死亡率 本次纳入研究的5 篇文献中，2 篇文献对死亡率进行报道，且经异质性检验，I2=0%，Q检验P=0.96，即说明文献间无异质性，应用固定效应模型进行Meta 分析；Meta 分析结果显示，RR=0.43，95%CI（0.27，0.69），经 统 计 学 检 验，Z=3.21，P＜0.01，显示观察组与参照组两组组间对比静脉溶栓治疗急性心肌梗死溶栓后死亡率，差异有统计学意义（P＜0.05），即阿替普酶治疗急性心肌梗死的死亡率明显低于尿激酶，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 溶栓后再通率Meta分析

2.4 敏感性分析

在本研究的有效性与安全性指标的Meta 分析中，排除某研究重新进行Meta 分析后的实验数据较未排除前无显著改变，在转变模型进行Meta 分析后，实验数据改变同样不明显，说明本次Meta 分析的最终结果准确性相对较高。

3 讨论

急性心肌梗死是目前临床内科较为常见的一种心脑血管疾病，是最危重的心脏急症，也是导致中老年人心脏猝死的主要原因之一[8]。该类疾病临床主要特征表现为病情不受控、致死率高、复发率高以及进展快等，同时该类疾病临床常常会引发心律失常、心力衰竭、消化道出血、低血压、心源性休克、梗死后心绞痛等较为严重的并发症[10]，给患者的生命健康带来极大的威胁。目前急性心肌梗死的治疗重点是使梗死患者的相关冠状动脉恢复血流再灌注[12]。现阶段静脉溶栓治疗是恢复动脉血流再灌注的主要方法之一，该方法相对于传统的经皮冠状动脉介入手术与冠状动脉旁路移植术更佳，可通过开通机体闭塞的冠状动脉血管，使梗死患者的死亡率大大下降，同时该方法操作简便、成本较低，且显效快、疗效高。

尿激酶是从健康人尿中分离的，或从人肾组织培养中获得的一种酶蛋白，由分子量分别为33 000（LMW-tcu-PA）和54 000（HMW-tcu-PA）两部分组成[13]。该药物作为一种常见的溶栓剂可以直接作用于机体中的内源性纤维蛋白溶解系统，能催化裂解纤溶酶原为具有较强活性的纤溶酶（plasmin），后者不仅能降解纤维蛋白凝块[14]，亦能降解人体血液循环中的纤维蛋白原（Fibrinogen）、凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ等，从而发挥溶栓作用。本品对新形成的血栓起效快、效果好，但尿激酶溶栓治疗选择性相对较差，在治疗患者的同时容易引发并发症，因此目前临床开始逐渐减少使用该药。阿替普酶是一种常见的血栓溶解药，主要成分是糖蛋白，含526 个氨基酸，主要成分是糖蛋白[15]，此药物可以通过其赖氨酸残基与纤维蛋白结合直接激活纤溶酶原转化为纤溶酶，这一作用比本药激活循环中的纤溶酶原显著增强，因此其溶栓疗效更佳，且当给予梗死患者静脉滴注该药时，本品还可以诱导纤溶酶原转化为具有较强活性的纤溶酶，导致纤维蛋白降解，血块溶解，从而使患者被阻塞的冠状动脉恢复血流再灌注。同时由于本药选择性地激活纤溶酶原，因而不易产生应用链激酶时常见的出血并发症。阿普替酶在机体中本就存在，不具备抗原性，且由于其对纤维蛋白具有选择性，因此其相较尿激酶疗效更佳、显效更快、安全性更高。

综上所述，阿替普酶治疗急性心肌梗死后再通率明显优于尿激酶，且出血、心律失常等药物不良反应发生率及死亡率明显低于尿激酶，安全性较高。