短时多次蓝光照射联合酪酸梭菌二联活菌、茵陈胃苓退黄合剂对新生儿高胆红素血症疗效及免疫功能的影响

徐 杨 田云龙 李年华

江苏省泰州市中医院儿科，江苏泰州 225300

新生儿高胆红素血症属于儿科常见疾病之一，指由于体内胆红素代谢异常导致胆红素水平升高而导致的出生28 d 以内的新生儿出现的巩膜和皮肤黄染，临床上又称之为新生儿黄疸[1]，若失治误治极易导致胆红素脑病，出现不可逆的中枢神经系统以及免疫功能损害。目前，临床对本病治疗多以短时多次蓝光照射治疗为主[2]，但已有研究显示，单纯蓝光照射治疗症状消退较慢，多联合酪酸梭菌二联活菌进行治疗，其作为一种新型微生态制剂，可促进患儿黄疸恢复[3]。茵陈胃苓退黄合剂作为以利湿退黄为主要功效的中成药，如加用，是否可更好的提高疗效，鉴于此，本研究探讨三药联用对于新生儿高胆红素血症的疗效及对免疫功能、行为神经发育的影响效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择江苏省泰州市中医院（我院）2019 年1 月至2020 年1 月就诊的200 例新生儿高胆红素血症患儿作为研究对象，本研究方案经我院医学伦理委员会审核通过后实施，且所有患儿家属均签署知情同意书。

根据临床研究的前瞻性原则，按照随机数字表法分为两组，每组各100 例。观察组予以短时多次蓝光照射联合酪酸梭菌二联活菌、茵陈胃苓退黄合剂治疗，对照组给予短时多次蓝光照射联合酪酸梭菌二联活菌治疗。两组患儿治疗1 周后进行相关指标观察。

观察者患儿男50 例，女50 例，平均胎龄（40.21±1.26）周；平均日龄（13.86±7.67）d；平均 体 重（3.45±0.88）kg。对 照 组 患 儿 男48 例，女52 例；平均胎龄（40.25±1.21）周；平均日龄（13.68±7.37）d；平均体重（3.52±0.91）kg。两组患儿一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

所有研究对象均符合以下筛选标准。诊断标准：依据《新生儿高胆红素血症诊断和治疗的专家共识（2014 版）》[4]中关于“高胆红素血症”诊断标准进行判定。纳入标准：①符合诊断标准；②足月新生儿，且出生后24 h 内出现黄疸症状；③患儿母亲身体健康，肝功能正常；④黄疸持续时间≥2 周。排除标准：①畸形患儿；②生理性增高且自行消退者或重症患儿需换血者；③先天性心肝肾功能不全者；④中途提前出院或转院治疗者；⑤对本研究使用的药物过敏者。

1.3 方法

对照组在进行基础及对症治疗的基础上，予以短时多次蓝光照射联合酪酸梭菌二联活菌治疗，采用BT-400 型新生儿黄疸治疗仪[Bistos co.Ltd.（韩国），批号：国械准进20152240140]对患儿进行蓝光治疗，选择合适的物品遮盖患儿双眼、会阴及肛门，照射时间8 h/次，2 次/d，两次治疗间隔4 h，设置蓝光波长420 ～470 nm，调节温度在30 ～32 ℃，灯光至距离患儿皮肤20 ～25 cm。同时加用酪酸梭菌二联活菌散（青岛东海药业有限公司；国药准字S20040088），1 袋/次，2 次/d，至黄疸消退。

观察组在对照组治疗措施的基础上，加用院内制剂茵陈胃苓退黄合剂（组成药物：茵陈20 g、茯苓15 g、猪苓15 g、泽泻20 g、白术10 g、甘草6 g），水煎至100 ml，口服，15 ml/次，2 次/d。

1.4 观察指标及评价标准

血液学相关指标：对两组患儿的治疗前、后5 d的经皮胆红素及总胆红素（total bilirubin，TBIL）进行检测，经皮胆红素采用经皮胆红素检测仪[南京理工大学科技咨询开发公司；型号：Ⅱ类BF 型，批号：苏食药监械（准）字2008 第2220336 号]检测，以测量部位的3 次测量结果的平均值为终值；TBIL采用全自动生化分析仪（厂家：迈瑞医疗国际有限公司；型号：350E）检测。30 d 正常婴儿总胆红素正常值：1.7 ～11.7 μmol/L。TBIL 正常值：0 ～1 d：早产儿：＜137 μmol/L，足月儿：＜103μmol/L；3 ～5 d：早 产 儿：＜274μmol/L ，足 月 儿：＜205μmol/L；其后：早产儿：＜34 μmol/L，足月儿：3.4 ～17.1μmol/L 。

免疫功能检测：对两组患儿的治疗前、后5 d的免疫球蛋白G（immunoglobin G，IgG）、免疫球蛋 白A（immunoglobin A，IgA）、免 疫 球 蛋 白M（immunoglobin M，IgM）进行检测，通过抽取患儿静脉血2 ml，采用酶联免疫吸附法测定。IgG 正常值：7～14.8 g/L；IgA正常值：0～22 mg/L；IgM正常值：50 ～300 mg/L。

神经功能检测：对患儿的神经发育情况进行评价，采用新生儿行为神经评定量表（neonatal behaviral neurological assessment，NBNA）进 行[5]，该量表包括行为能力、主动肌张力、被动肌张力、一般评估、原始反射5 个维度，总分0 ～40 分，以评分≥35 分为正常，0 ～34 分为异常。

临床指标：对两组患儿的黄疸消退时间及治疗期间的不良反应情况（食欲减退、皮疹、腹泻）进行比较分析。

疗效判断：根据皮肤巩膜黄染，大小便颜色恢复以及经皮胆红素水平改变的情况及《中医内科病证诊断疗效标准》[6]进行疗效判定，治愈为患儿连续治疗7 d 后，黄疸全部消退，复查TBA、TBIL及IBIL 指标、经皮胆红素值水平均为正常；显效为患儿连续治疗7 d 后，黄疸大部分消退，复查血清TBA、TBIL 及IBIL 指标、经皮胆红素值水平均有改善率为70%～90% ；有效为患儿连续治疗7 d 后，黄疸部分消退，复查血清TBA、TBIL及IBIL 指标、经皮胆红素值水平均有改善率为30%～69% ；无效为患儿连续治疗7 d 后，黄疸情况未消退或者更加严重，复查血清TBA、TBIL及IBIL 指标、经皮胆红素值水平较治疗前改善＜30%，甚至加重。总有效包括治愈、显效和有效。总有效率=（痊愈例数+显效例数+有效例数）/ 总例数×100%。

1.5 统计学方法

应用SPSS 21.0 统计学软件进行数据分析，其中计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，计量资料以（）表示，采用t检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿血液学指标改善情况比较

治疗前，两组患者的经皮胆红素、TBIL 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组的经皮胆红素、TBIL 水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），治疗后观察组、对照组的经皮胆红素、TBIL 水平均低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患儿血液学指标改善情况（±s）

表1 两组患儿血液学指标改善情况（±s）

组别 n 经皮胆红素（mg/dl） TBIL（μmol/L）治疗前 治疗后 t 值 P 值 治疗前 治疗后 t 值 P 值观察组 100 18.24±2.26 6.28±1.15 9.263 0.001 310.25±42.98 66.52±9.55 24.378 0.000对照组 100 18.27±2.29 9.22±1.78 5.326 0.005 310.29±42.76 89.78±9.48 17.982 0.002 t 值 1.213 4.280 1.361 9.672 P 值 0.481 0.023 0.495 0.001

2.2 两组患儿免疫及神经功能比较

治疗前，两组患儿的免疫及神经功能评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组的免疫功能指标IgG、IgA、IgM 以及神经功能N B N A 评分高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后观察组、对照组的IgG、IgA、IgM 以及神经功能的NBNA 评分均高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患儿免疫及神经功能比较（±s）

表2 两组患儿免疫及神经功能比较（±s）

组别 n IgM（g/L） IgA（g/L）治疗前 治疗后 t 值 P 值 治疗前 治疗后 t 值 P 值观察组 100 0.08±0.03 0.21±0.11 1.783 0.043 0.05±0.02 0.29±0.43 2.265 0.040对照组 100 0.09±0.07 0.15±0.07 1.564 0.048 0.07±0.03 0.16±0.03 2.152 0.041 t 值 0.721 1.782 0.760 1.341 P 值 0.364 0.036 0.360 0.043组别 n IgG（g/L） NBNA 评分（分）治疗前 治疗后 t 值 P 值 治疗前 治疗后 t 值 P 值观察组 100 2.43±0.29 7.99±0.91 6.283 0.001 35.51±1.28 39.12±1.31 5.911 0.014对照组 100 2.46±0.26 5.48±0.66 4.764 0.020 35.50±1.27 36.61±1.29 2.777 0.037 t 值 0.755 7.284 0.746 7.562 P 值 0.362 0.017 0.361 0.015

2.3 两组患儿总有效率比较

观察组总有效率高于对照组总有效率，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者总有效率比较

2.4 两组患儿临床相关指标比较

观察组黄疸消退时间（5.00±0.78） d，不良反应发生6 例（6.00%），其中皮疹3 例，腹泻3 例。对照组黄疸消退时间（6.50±0.50）d，不良反应发生13 例（13.00%），其中食欲减退3 例，皮疹3 例，腹泻7 例。两组比较，观察组黄疸消退时间短于对照组、不良反应发生率低于对照组，差异均有统计学意义（t=3.283，P=0.002；χ2=8.134，P=0.000）。

3 讨论

已有研究显示，约有50%～60%的足月儿中伴见高胆红素血症，其分为生理与病理两类[7-8]，5 ～7 d 即可自行痊愈，无需任何治疗者为生理性患儿，若为细菌感染者则为病理性患儿，则需要及时诊治，如治疗不及时多会导致胆红素脑病，轻则影响神经发育，重则导致死亡[2]。目前临床多常用短时多次蓝光照射，以促进康复，但该治疗措施具有起效慢，疗程长的缺点[9-10]，因此，探讨其有效治疗措施，是现今新生儿科需要解决的难题之一。有学者在临床中发现，辅以酪酸梭菌二联活菌散治疗新生儿高胆红素血症患儿可促进其黄疸消退，提高疗效[11]，但对于神经功能恢复情况如何，报道较少。

新生儿高胆红素血症，根据症状中医将其归于“黄疸”之中，中医药在几千年的形成过程中，对于黄疸，尤其是胎黄形成了丰富的诊疗经验，认为其病变脏腑在肝胆脾胃，起病多责之于脾胃湿热或寒湿内蕴，肝失疏泄、胆汁外溢而导致发黄，因此治疗以利湿退黄为主要原则[12]。我科使用的院内制剂茵陈胃苓退黄合剂以此为依据进行组方，方中以茵陈为君药，重在利湿退黄，茯苓渗脾胃之湿，猪苓利三焦之湿，共为臣药，以助茵陈利湿退黄之功；泽泻通利膀胱以利水，白术健脾土以化湿，为佐药；甘草调和诸药，为使药，诸药和用则脾健湿去而黄自退。将其应用于新生儿高胆红素血症患儿的治疗之中，以观察其疗效。本研究结果提示，对新生儿高胆红素血症予以短时多次蓝光照射联合酪酸梭菌二联活菌、茵陈胃苓退黄合剂，可较好的改善血液指标、免疫功能及神经功能，提高疗效，具有较高安全性。

对于新生儿，高胆红素血症会对其中枢神经系统造成一定的损伤[11]，一旦胆红素在体内积蓄则会产生一定的毒性，对神经元的正常能量代谢产生较为严重的影响。胆红素在神经系统中是非常难被分解的，会对中枢神经系统的髓鞘造成一定的损伤。因此，研究中采用的新型肠道微生态生物制剂-酪酸梭菌二联活菌，可避免未结合胆红素进入肝肠循环[13-14]；同时可促进胆红素排泄，减少血清中TBIL，降低经皮胆红素水平有关，加之使用利湿退黄为主要功效之茵陈胃苓退黄合剂，则可有效缩短黄疸消退时间，减少体内毒素对于新生儿的侵袭，故而可在一定程度上提高神经功能[15]。同时，对于胆红素，一个重要的性质是其能够吸收光波，对于波长在450 ～560 nm 之间的波段有着极其高效的吸收率。而蓝光的波峰在该频段之内，运用蓝光对患儿进行照射，能够使得患儿体内的胆红素发生氧化，进而通过尿液排出[14]。对于免疫功能的影响则可能由于酪酸梭菌可耐受胃酸，具有增加患儿食欲，促进营养吸收的功能的同时，也可加快双歧杆菌的生长，而双歧杆菌可产生维生素，从而提高患儿免疫力[16]。

综上，三药联用疗效及安全性均较好，但不可否认的是，临床使用中或可增加治疗费用，故应根据患儿情况酌情使用。