高血压病患者APN、MMP-9、Ang Ⅱ、ET-1水平与左心室肥厚的相关性研究

王杏芬 高永红 孙萌

高血压是临床中老年人群常见病和多发病，近年来，其发病率逐年上升且呈年轻化的趋势，严重威胁人类健康。高血压对机体的危害不仅导致体循环压力异常增高，更主要的是与之相伴的各种血管重构和损害，进而可造成高血压的不良预后。有研究提出，血压长时间处在较高水平可导致左心室肥厚(LVH)，进而加重病情，影响预后[1,2]。目前，国内外由报道显示，通过对高血压患者血清相关指标因子进行分析，可有效诊断出高血压患者LVH病变情况，从而为改善预后提供一定依据。脂联素(APN)为一种有类似胶原结构的糖蛋白，在冠心病、2型糖尿病以及高血压、左心室肥厚患者中，APN水平有明显下降[3]。 实验研究表明，APN具有改善心室重构、胰岛素抵抗、抗动脉粥样硬化等作用[4]。基质金属蛋白酶9(MMP-9)是参与细胞外基质降解及重构的重要物质，动物实验已经证实人工合成的MMP抑制剂能减少内膜增生和血管重构[5]。临床研究证实，血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)与高血压冠状动脉病变的机制与细胞增殖、凋亡及血管纤维化等有关[6]，而内皮素(ET)-1是血管功能异常和血管重构的重要指标[7,8]。本研究通过对高血压LVH患者血清APN、MMP-9、AngⅡ、ET-1进行检测分析，探讨了以上指标与高血压LVH的相关性，从而为患者的临床预防和治疗提供一定的指导依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年7月至2019年7月高血压患者90例为研究对象。男46例，女44例；平均年龄(68.2±5.5)岁。其中单纯高血压组45例，高血压伴LVH组45例(根据患者心电图QRS波群电压情况，将45例高血压伴LVH分为轻度肥大13例，中度肥大17例，重度肥大15例)。另选择我院同期进行健康体检的正常人群45例作为对照组。高血压患者与对照组在年龄、性别比、血糖、血压、血脂等方面差异无统计学意义(P>0.05)，在血压方面差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 3组患者临床资料比较 n=45

1.2 纳入与排除标准 所有患者符合1999年WHO对高血压的相关诊断标准：非同日2次收缩压≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和(或)舒张压>90 mm Hg；高血压合并LVH患者纳入标准：心电图显示QRS波群电压增高，QRS波群时间延长，可出现额面心电轴左偏，ST段呈下斜型压低达>0.05 mV，符合其中≥2项即为LVH。排除标准：合并严重肝、肾功能不全或者重度心力衰竭、心肌炎、严重感染、自身免疫性疾病或结缔组织疾病、急性脑梗死、肿瘤性疾病等。

1.3 方法

1.3.1 一般临床指标的测量：所有研究对象于入院后第2天清晨空腹，仅穿内衣测身高、体重，计算体质指数(BMI)，并待研究对象休息15 min后用标准汞柱血压计测量右上肢血压。术后第2天清晨抽取空腹静脉血测定空腹血糖、血脂(TC)、肝肾功能等。

1.3.2 MMP-9、ET-1、Ang Ⅱ、APN的测定：晨取空腹静脉血10 ml，血液离心后置于-80℃冰箱内保存，以酶联免疫吸附法测定MMP-9，放射免疫法测ET-1、Ang Ⅱ和APN，ET、MMP-9、AngⅡ试剂盒由解放军总医院科技开发中心放射免疫所提供，APN放射免疫试剂盒由美国IIncoresearch公司提供，批内差异<6.25%，批间差异<9.25%。标本采集及处理均严格按药盒说明书操作。

2 结果

2.1 3组血浆APN、MMP-9、Ang Ⅱ及ET-1水平比较 与对照组比较，高血压患者APN水平明显降低，MMP-9、AngⅡ、ET-1水平明显升高；高血压合并左心室肥厚组与单纯高血压组比较APN水平明显降低，MMP-9、Ang Ⅱ、ET-1明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 3组血浆APN、MMP-9、Ang II、ET-1水平比较

2.2 不同LVH病情程度血浆APN、MMP-9、Ang Ⅱ及ET-1的比较 随着LVH病情程度的增加，血浆MMP-9、AngⅡ及ET-1水平逐渐增加，而APN水平逐渐降低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 同LVMI积分组脂联素、MMP-9、AngⅡ、ET-1水平比较

2.3 3组脂联素、MMP-9、Ang Ⅱ、ET-1、BMI指数、血脂、血压、空腹血糖的相关性分析 单因素Pearson相关分析显示：在高血压患者中LVH 与MMP-9、Ang Ⅱ、ET-1、BMI指数、收缩压、TC呈正相关(P<0.05)，与APN呈负相关(P<0.05)，而与其他各指标无相关性(P>0.05)。见表4。

表4 3组APN、MMP-9、Ang Ⅱ、ET-1、BMI等与高血压伴LVH的相关性

2.4 多元回归分析 以LVH为因变量，APN、MMP-9、Ang Ⅱ、ET-1、BMI指数、收缩压、TC、为自变量进行逐步多元线性回归结果显示，MMP-9、Angl、ET-1、收缩压、TC 进入回归模型，为影响高血压伴LVH的独立危险因素。见表5。

表5 以LVH为因变量多元线性回归分析

3 讨论

伴随人们生活水平日渐改善，高血压在临床上的发病率也在不断升高，多数患者因血压控制不佳而出现LVH，长时间LVH会使心血管事件发病率明显上升，造成不良预后。LVH是高血压患者心脏在结构上发生代偿，是对高血压引起的血流动力学与代谢需要量增大的反应。本研究结果显示，高血压患者血浆APN水平低于健康人群，尤其合并LVH时血浆APN水平显著降低，且LVH病情程度越严重，APN水平越低。Pearson相关分析显示，血浆APN与LVH成负相关性，即，伴随着左心室肥厚的逆转，血浆APN水平会逐步升高[9,10]。有研究将80例高血压患者按照心脏彩超分为正常心室结构组、向心性重构组、偏心性肥厚组、向心性肥厚组，血浆APN在向心性肥厚者中明显降低，可见血浆APN水平反映了高血压因后负荷增大导致的向心性肥厚[11]。

肾素-血管紧张素系统(RAS)是引起血管重构的一个重要因素。RAS系统对心血管的效应还是以AngⅡ通过AngⅡ受体介导的效应为主。本研究结果中，高血压合并LVH患者血浆中Ang Ⅱ水平显著高于单纯高血压组及正常对照组。结果提示，Ang Ⅱ与APN可能存在相关性。进一步对其进行相关性分析结果显示，Ang Ⅱ为LVH的独立危险因素，与左心室肥厚程度呈正相关，即患者血浆中Ang Ⅱ水平越高，LVH的发生率越高。这可能与Ang Ⅱ在高血压左心室肥厚的作用机制，促进患者血管细胞增殖、凋亡及纤维化等机制有关[12]。MMP-9为一种可消化细胞外基质的蛋白酶，MMP-9表达及活性升高，会特异性降解胞外基质，造成胞外纤维连接蛋白沉淀，这种蛋白沉淀被激活进入血管病变区后，引起Ⅰ型、Ⅳ型胶原沉积增加，最后形成典型胶原纤维交互联结，从而促进内膜增生和血管重构[13]。这正好与本研究结果相符，本研究结果显示，MMP-9在高血压伴LVH组中的表达显著高于其余2组，且随着LVH病情程度增加，MMP-9表达水平升高，经多元回归分析结果，MMP-9为影响LVH的独立危险因素。

ET-1是由多种细胞分泌的具有21个氨基酸分子的一种血管活性多肽物质，目前，临床上已证实ET-1为已发现活性最强、持续能力最久的内源性缩血管物质，且具有有丝裂原的作用[14]。ET-1主要通过促进VSMC增殖的作用导致血管发生增生性病变或退行性病变，导致血管壁增厚，弹性降低等。因此，当血浆中大量ET-1出现时，血管顺应性变差，收缩功能异常，进而导致血管功能异常及血管重构。吕雄胜等[15]研究表明，ET-1在高血压LVH患者血浆中的表达水平显著高于正常人群及单纯高血压患者，ET-1为高血压LVH的重要诊断指标。这与本研究结果一致。

综上所述，随着LVH病情程度增加，APN降低，MMP-9、Ang Ⅱ、ET-1水平升高，APN、MMP-9、Ang Ⅱ及ET-1与高血压LVH发生机制间有密切关系，极有可能参与高血压LVH发生发展。本研究样本例数有限，同时，APN、MMP-9、Ang Ⅱ、ET-I水平受多种临床因素的影响，其对高血压LVH的评价需进一步扩大样本、长期随访、进行多角度深入研究，以明确其临床意义及实用价值。