上海地区绝经后女性患者脆性骨折危险因素的回顾性病例研究

唐雯菁，杜艳萍，陈敏敏，余维佳，李慧林，程群

复旦大学附属华东医院骨质疏松科，上海市老年医学研究所骨代谢研究室，复旦大学老年医学中心,上海200040

骨质疏松性骨折又称脆性骨折，为低能量或非暴力骨折，指在日常生活中未受到明显外力或受到“通常不会引起骨折外力”而发生的骨折，好发于脊柱、髋部和腕部等部位，是骨质疏松症最严重的并发症，会引起疼痛、残疾，造成患者死亡率的上升和生活质量下降[1]。

一项国际骨质疏松基金会的报告显示，50 岁以上的人群中，约五分之一的男性和二分之一的女性将会罹患一次骨折[2]。对女性而言，骨质疏松性骨折的风险比乳腺癌、卵巢癌和子宫癌等的风险之和还要高[3]。因此，尽早识别骨质疏松性骨折的高危人群，特别是女性中的高危人群，就显得尤为重要。目前评估骨质疏松性骨折风险的工具主要为骨密度和WHO 骨折风险因子评估工具(fractureriskassessmenttool，FRAX)。然而骨密度仅能代表70%骨强度，80%以上的脆性骨折的女性骨密度在“骨量减少”范围内[1]，而FRAX中国版本预测结果可能低估了中国人群的骨折风险[4]。

我国国土幅员辽阔，不同地区环境因素、饮食习惯、生活方式大相径庭，因此需要更多关于不同地区骨质疏松性骨折发生情况和影响因素的研究。本研究以45 岁以上的上海地区绝经后女性为研究对象，在基线时测量骨密度、身高、体重，通过问卷调查其骨折史、慢性疾病史和用药史，通过近十年的随访，了解其随访期间骨质疏松性骨折发生的频次、部位和特点，分析骨质疏松性骨折的危险因素，从而为上海地区骨质疏松性骨折防治和相关研究提供参考与依据。

1 对象与方法

1.1 一般资料 选取2008年11月—2010年11月27日期间曾在复旦大学附属华东医院就诊并做过骨密度检查的≥45 岁且<85 岁的绝经后女性作为研究对象，采用问卷调查当时患者相关危险因素，平均随访（9.43±0.68）年，于2019年11月期间对所有研究对象行电话随访，收集随访期间患者的骨折情况。纳入标准：(1) 绝经2年以上；（2）骨密度及临床资料完整。排除标准: (1) 随访期间失访或死亡;（2）有恶性肿瘤或严重肝肾功能不全者;（3）精神异常及认知障碍者。本研究经医院伦理委员会批准,所有患者均为自愿参加，已签订纸质版知情同意书。基线时入组1 100 例，随访期间失访109 例，死亡35 例，恶性肿瘤或严重肝肾功能不全7 例，精神异常及认知障碍者2例，最终脱落153 例，纳入947 例女性，平均年龄（63.6±9.3）岁。

1.2 方法

1.2.1 基线信息 于2008年11月—2010年11月27日期间患者就诊时测量身高，体重,并计算体质量指数(BMI) =体质量(Kg) /身高(m)2。以问卷形式调查患者的年龄（本文中所提年龄皆指基线时记录的年龄），脆性骨折史，与骨代谢疾病相关的慢性疾病史，包括类风湿性关节炎、甲状腺功能亢进、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases，COPD)，长期糖皮质激素使用史。其中脆性骨折史指受到轻微创伤或日常活动中即发生的骨折，不包括从高处跌落、车祸、暴力等引起的骨折以及病理性骨折。长期糖皮质激素使用史指任意剂量糖皮质激素使用时间超过3 个月。

1.2.2 骨密度测定 于基线时通过DISCOVERY-W 型双能X 线骨密度测量仪(美国HOLOGIC 公司生产)对患者骨密度(bonemineraldensity，BMD) 进行测量，CV 值≤0.46%。由骨密度室专业医师统一测量受试者L1～4，股骨颈和全髋部位。

1.2.3 跟踪随访 入组患者建立档案，由临床医师于2019年11月对所有研究对象行电话随访，了解患者一般情况，意识状态和骨折情况，骨折情况通过医师询问，患者回忆的方式采集，反复询问随访期间是否发生骨折,如有骨折，则需了解骨折发生时的年龄、部位、外力作用情况以判断是否为脆性骨折，只记录脆性骨折的相关情况，记录的骨折位置包括椎体、前臂、髋部、肱骨等主要部位，其他包括锁骨、胫腓骨、骨盆等位置，不记录颅骨、手、足、面部等部位的骨折。

1.3 统计学分析 采用SPSS22.0 软件进行数据分析。计量资料采用均数±标准差（±s）表示，符合近似正态分布的计量资料采用独立样本 检验，计数资料采用率和百分率表示，组间比较采用检验。对单因素分析有统计学意义的指标进行Logistic 回归分析，筛选出独立的危险因素。<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线水平 患者的一般情况此次共有947 例完成研究，平均随访（9.4±0.7）年，按照骨密度测定结果分组，患者中骨质疏松，骨量减少，骨量正常的比例分别为40.4%，44.7%和14.9%。见表1。

表1 基线水平患者的一般情况

2.2 基线与随访期间的骨质疏松性骨折发生率 图1a为基线时不同年龄段女性脆性骨折史的发生率，基线时共有22.6%（214/947）的患者曾有脆性骨折史，发生率随年龄上升逐渐增加，45～54 岁，55～64 岁，65～74岁，75～84 岁年龄段分别为10.3%（18/175），15.4%（57/370），32.4%（83/256）和38.4%（56/146），组间差异有统计学意义（<0.01）。

图1b 为随访期间不同年龄段女性脆性骨折的发生率，随访期间共有10.3%（98/947）的人发生了脆性骨折，45～54 岁，55～64 岁，65～74 岁，75～84 岁年龄段分别为7.4%（13/175），11.1%（41/370），12.9%（33/256）和7.5%（11/146），组间差异无统计学意义（>0.05）。

图1 基线和随访期间不同年龄段骨质疏松性骨折发生率

2.3 随访期间脆性骨折的发生部位 随访期间约有4.5%的患者发生了椎体骨折，为最常见的骨折部位，另有1.4%，0.8%和0.4%的患者分别发生了前臂、髋部、肱骨部位的骨折，还有4.1%的患者发生了锁骨、骨盆、胫腓骨等其他部位的骨折。见表2。

表2 随访期间骨折发生位置和数量

2.4 随访期间脆性骨折的单因素分析 单因素分析结果显示随访期间骨折组与无骨折组的年龄、BMI、股骨颈骨密度、全髋骨密度、糖尿病、甲状腺功能亢进的比例组间差异无统计学意义(>0.05)。骨折组的腰椎骨密度低于无骨折组（<0.05），骨折组的类风湿性关节炎、COPD、长期激素使用史、有骨折史的比例高于无骨折组（<0.05）。见表3。

2.5 随访期间脆性骨折的多因素Logistic 回归分析 将单因素中有意义的变量纳入Logistic 回归方程，结果显示：COPD (OR=2.5,=0.000)、长期激素使用史(OR=5.47,=0.034)、脆性骨折史(OR=1.61,=0.048)是随访期间老年女性脆性骨折的危险因素，腰椎骨密度高(OR=0.22,=0.043) 是保护因素，差异有统计学意义，类风湿关节炎与随访期间老年女性脆性骨折无相关性。见表4。

3 讨论

女性在绝经后，骨量加速丢失，同时又有更长的预期寿命，导致女性比男性更易发生骨质疏松性骨折。因此了解不同地区女性骨质疏松性骨折的发生情况，早期识别高危人群，积极进行相关干预，就显得至关重要。

本研究调查结果显示，在基线水平，随着年龄的增加，有骨质疏松性骨折史的患者比例逐渐升高。相应的，在随访期间，入组时75 岁以下各年龄段脆性骨折发生率随年龄增加而增高，反映增龄仍是脆性骨折的高风险因素。而更高龄的女性可能由于所能负担的家务劳动减少，或由子女照顾或进入养老院生活，其活动能力和活动范围都受到限制，骨折发生率反而轻微下降。另外，骨折会增加老年人的死亡率，而受本研究设计的影响，在随访期间发生过脆性骨折的高龄女性可能由于死亡而被排除出了本研究。

椎体骨折是最常见的骨质疏松性骨折，与本研究结果一致，而且由于椎体骨折症状隐匿，能引起临床注意的只有三分之一。本研究中的骨折为患者自我报告，因此在随访期间实际发生椎体骨折的人数可能更多。有研究表明包括中国人在内的亚洲人群的非椎体骨折发生率要低于白人女性，包括手腕，髋部和肱骨[5]，而椎体骨折的发生率较高，与白人女性类似[6]。亚洲人身高较矮，软组织厚度与白人有差异等非骨骼因素，可能与亚洲人较低的非椎体骨折发生率有关。而进一步的研究显示中国人的四肢骨这类富含骨皮质的部位，含有更高的矿化骨基质，皮质更厚，多孔性更小，小梁连接更紧密，在微观结构和力学方面比白种人有更大优势[7]。而像椎体这样富含小梁骨的部位，中国人的骨丢失却大于白人女性[8]。

表3 随访期间骨折组与未骨折组单因素比较

表4 随访期间骨折的Logistic 回归分析

本研究将单因素分析与进一步多因素Logistic 回归分析证实长期激素使用史、脆性骨折史、COPD、腰椎低骨量是随访期间老年女性脆性骨折的危险因素。

在长期接受糖皮质激素治疗的患者中，超过10%的患者会发生骨折，且骨折风险在绝经后妇女中明显增加[9]，与本研究结果一致。糖皮质激素可以通过增强过氧化物酶体增殖激活受体2（PPAR 2）的表达和抑制经典Wnt/ -catenin 信号通路来抑制骨形成，还能减少成骨细胞的刺激因子，生长激素和胰岛素生长因子的产生[10]。另外，糖皮质激素还可能通过抑制性激素，降低肌肉力量，影响钙稳态等多种途径影响骨骼健康，增加骨折风险。

任何部位的脆性骨折都预示未来骨折的高危风险,发生一次髋部骨折后再发髋部骨折的风险将增加2.5倍，发生一次椎体骨折后再发椎体骨折的风险将增至5 倍，其他部位骨折风险增至2～3 倍[11]。一项大型回顾性队列研究显示发生过骨折的65 岁以上女性在一年内有10%的人将发生再次骨折，在2年和5年内发生再次骨折的比例分别高达18%和31%[12]。本研究也显示脆性骨折史是十年内骨质疏松性骨折的独立预测因子。

本研究发现COPD患者的骨质疏松性骨折风险明显提高。既往的研究结果显示COPD 患者中骨质疏松症的患病率高达35%[13]，这可能与慢性系统性炎症，糖皮质激素的使用，低体重，维生素D 缺乏，久坐的生活方式等相关。目前COPD 患者骨量丢失的病理机制尚未十分明确，全身性的炎症可能是骨骼脆弱的主要决定因素，基质金属蛋白酶9（MMP-9），炎性细胞因子TNF- 、IL-1、IL6 和OPG/RANK/RANKL 都参与了发病机制[14]。

骨密度是目前诊断骨质疏松的金标准。Stone 等[15]认为髋部BMD 较脊柱及其他部位骨密度与大部分类型的骨折的相关性更强。而本研究显示腰椎骨密度而不是髋部骨密度与随访期间骨质疏松性骨折相关，这可能与本研究中椎体骨折的比例最高有关。有研究表明,局部骨密度对对应区域的骨折风险预测能力最强[16]。韩国一项研究表明腰椎骨密度比起股骨颈骨密度能更好的预测椎体骨折，尤其对于腰椎骨密度和股骨颈骨密度在骨质疏松判定不一致的时候[17]。考虑到比起非椎体骨折，亚洲女性更易发生椎体骨折，在临床工作中也应重视腰椎骨密度在骨折风险评估方面所起的作用。

本研究的不足之处：（1）参与者为来医院就医的患者，数据存在偏倚。(2) 有部分患者在入组后死亡或失访，无法知道其骨折情况。（3）骨折情况由患者自述，可能存在遗漏，特别是椎体骨折往往被患者忽略，高龄老人也可能遗漏一些小的骨折史。（4）入组病例仅限于本院，代表性略有欠缺。

综上所述，老年女性的骨质疏松性骨折很常见，是骨折防治的重点人群。腰椎骨密度低、COPD、长期激素使用史、脆性骨折史是随访期间老年女性脆性骨折的危险因素，应给予重视。