老年HER2阴性晚期乳腺癌患者应用氟维司群联合瑞博西林治疗的临床观察

史奇峰，朱雄林，靖一专，曹丹丹

1．武汉市中心医院新洲院区（武汉市新洲区人民医院）胸外肿瘤外科，湖北武汉430400；2.武汉市中心医院新洲院区（武汉市新洲区人民医院）感染科，湖北武汉430400；3.武汉市中心医院新洲院区（武汉市新洲区人民医院）妇科，湖北武汉430400；4.上海交通大学医学院附属仁济医院妇科，上海200127

人表皮生长因子受体2（HER2）阴性乳腺癌为激素受体依赖型癌症，是乳腺癌中的主要分型，占比达60%以上[1]。国内外乳腺癌诊疗规范文件[2-3]均指出，对于HER2 阴性晚期乳腺癌患者，即使出现内脏转移，在无需快速缓解疾病或顾虑内分泌耐药性的情况下，应首选内分泌治疗。随着临床研究的不断深入，靶向联合内分泌治疗已成为目前治疗晚期乳腺癌的新模式，已有研究表明，氟维司群联合细胞周期性蛋白依赖性激酶（CDK4/6）抑制剂可显著延长晚期乳腺癌患者的无进展生存期（PFS），而该模式在老年患者中的治疗效果，目前鲜有报道。因此，本研究观察应用氟维司群联合瑞博西林治疗对老年HER2 阴性晚期乳腺癌患者的临床效果，以期为老年HER2 阴性晚期乳腺癌提供科学治疗方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年6月－2019年6月在武汉市中心医院新洲院区进行内分泌治疗的乳腺癌晚期患者150 例，依据随机数字表法分为观察组和对照组，每组75 例。2 组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。本研究经本院伦理委员会批准（批准编号为HDF2017065）。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准：（1）经组织病理检查确诊为乳腺癌晚期，FISH 检测为HER2 阴性、免疫组化检测ER 或PR 阳性（核染色比例细胞大于1%）；（2）KPS 评分≥70 分；（3）≥60 岁的绝经后女性；（4）既往（新）辅助内分泌治疗超过12 个月后复发或未接受内分泌治疗；（5）患者或家属签订知情同意书。符合上述所有选项的患者病例纳入本研究。排除标准：（1）携带心脏起搏器者；（2）既往采用CDK4/6抑制剂或氟维司群治疗以及化疗；（3）合并显著心律不齐，QTc>450 ms 或严重心脏病者；（4）炎性乳腺癌；（5）预期生存期≤3 个，失访或因合并其他疾病无法负荷内分泌治疗者。具备上述任意1 项的患者病例不纳入本研究。

1.3 治疗方法 2 组患者均予以常规检查、降血压、调脂、抗感染与控制血糖等治疗，提供清洁、舒适且安静的病房环境，必要的健康教育、疼痛管理和饮食护理，根据精神状态予以心理疏导。

对照组患者予以安慰剂（3 片/次，1 次/d）联合芙仕得（氟维司群）（德国Vetter Pharma-Fertigung GmbH&Co.KG，国药准字H20171199，规格：0.25g/5 mL）治疗，肌肉推注500 mg/次，1 次/疗程，28 d 为一个疗程，首个疗程中第15 d 再次予以500 mg，持续治疗6 个疗程。每个疗程结束后记录不良事件发生情况并评估治疗效果。如出现严重不良反应或无效时，应告知主治医生，予以降低剂量或暂停使用或采用其他方法。

观察组患者予以氟维司群联合瑞博西林（Novartis Pharma Schweiz AG,NDC 007BCB7A63，规格：200mg/片）治疗。氟维司群的治疗方法同对照组。瑞博西林600mg/次，1 次/d，早8：00 与食物同服，连续服用21 d，停药7 d，28 d 为一个疗程。持续治疗6 个疗程：前2 个疗程，检查全血细胞计数（CBC）和肝功能测试（LFTS）/2 周；之后的4 个疗程，在疗程开始前，检查CBC 和LFTS。如出现严重不良反应，应告知主治医生，予以降低剂量或暂停服用或采用其他方法。

表1 2 组患者一般临床资料

1.4 观察指标与方法（1）疗程结束后，观察2 组治疗效果。临床疗效评定标准[4]：经治疗后未见新病灶且病灶完全消失为完全缓解（CR）；病灶最大直径比治疗前减少≥30%为部分缓解（PR）；非PR/PD 即为稳定（SD）；病灶最大直径无缩小或发现新病灶为进展（PD）。临床获益率（CBR）=（CR 例数+PR 例数+SD例数）/总例数×100%；客观缓解率（ORR）=（CR 例数+PR 例数）/总例数×100%。（2）比较2 组用药安全性和随访情况。不良反应包括乏力、关节痛、潮热肢体麻木、胃肠道反应、血小板减少、白细胞减少及肝功能损害。随访情况：治疗后，每3 个月进行1 次门诊随访；末次随访时间为2020年6月，随访时间为6～36 个月；记录PFS 和末次随访或总生存期（OS）。

1.5 统计学分析 采用SPSS 23.0 统计学软件进行数据处理分析。以均数±标准差（±s）表示计量资料，经正态性检验与方差齐性检验后，正态分布且方差齐性的计量资料，2 组间比较行独立样本t 检验。以例数和百分率表示计数资料，采用检验。P<0.05 表示数据差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组患者治疗后临床疗效比较 治疗后观察组CBR和ORR 明显高于对照组（P<0.05）。见表2。

2.2 2 组患者用药安全性和随访情况比较 2 组患者的不良反应在乏力、关节痛、潮热、肢体麻木、胃肠道反应、肝功能损害方面差异无统计学意义（P>0.05）；观察组不良反应在中性粒细胞减少和白细胞减少方面的发生率明显高于对照组；观察组PFS 和OS 明显高于对照组（P<0.05）。见表3。

3 讨论

目前，HER2 阴性/HR 阳性晚期乳腺癌患者普遍采用内分泌药物治疗，主要采用芳香化酶抑制剂（AIs）、他莫昔芬（TAM）为代表的选择性雌激素受体调节剂以及选择性雌激素受体下调剂和拮抗剂[5]。AIs 和TAM 为常用一线治疗药物，但长期使用易出现耐药性以及骨质疏松、子宫内膜癌等不良反应。随着靶向治疗模式的兴起，如何选择疗效显著的内分泌药物，获取最佳的治疗效果，发挥强强联合的靶向治疗优势是临床医师的关注重点。

氟维司群是新型内分泌药物，在选择性雌激素受体（ER）下调剂和拮抗剂中具有代表性，是目前一线内分泌治疗乳腺癌的最强单药，高剂量应用可将患者一线PFS 延长达16 个月，已被美国国立综合癌症网络乳腺癌临床实践指南中推荐为治疗绝经后晚期乳腺癌患者的一线治疗药物[6]。氟维司群与内源性雌激素的结合能力与ER 相当，可阻断雌激素调节肿瘤细胞的基因转录通路，抑制其增值。相比其他ER 调节剂，具有以下优势：（1）氟维司群与其它抗雌激素药物相比，其对ER 的亲和力可达到雌二醇的89%，远高于常规药物TAM 的2.5%[7]。（2）氟维司群能发挥纯粹的ER 拮抗效应，通过与ER 结合，阻断其对转录激活因子AF-1 和AF-2 的募集，抑制其对肿瘤细胞所调节的基因表达以及核移位和二聚作用，而TAM 单纯阻断ER 对AF-2 的募集，呈现部分激动活性；此外，其与ER 形成的复合物稳定性差，易被降解，减少机体ER 含量，有效下调ER 表达[8]。（3）氟维司群与TAM 无交叉耐药性，对TAM 治疗后进展的患者可行二线治疗，对激素依赖性乳腺癌具有显著抑制增殖的作用。（4）氟维司群的临床疗效呈剂量依赖性，500 mg/月的剂量相比250 mg/月，不良反应无明显增加，但疗效更加优越。随着临床对乳腺癌细胞基因分子病理认识水平的不断深入，科学诊疗理念日渐清晰，CDK4/6 是细胞周期的关键调节因素，其能够触发细胞周期进展，已被证实在许多癌症中均过度表达，导致细胞分裂周期失控，是癌症的一个标志性特征[9]。乳腺癌细胞中，上游的激素受体以及PI3K-Akt-mTOR等促有丝分裂的信号通路激活，从而激活下游的CDK4/6-CyclinD1 复合蛋白，致使细胞周期异常，肿瘤细胞增殖[10]。瑞博西林为CDK4/6 型抑制剂，能够导致细胞周期的G1 期停滞，降低乳腺癌细胞株的细胞增殖，可通过拮抗某些免疫检查点和协同信号分子抑制剂来抑制肿瘤细胞的生长[11]。

表2 2 组患者治疗后临床疗效比较[例(%)]

表3 2 组患者用药安全性和随访情况比较

本研究结果显示，观察组患者在治疗后CBR 和ORR 明显高于对照组，提示联合用药可显著提高临床疗效，分析其原因在于联合应用氟维司群和瑞博西林通过不同作用路径，发挥协调作用，可有效抑制肿瘤细胞的生长、分化和增殖，抗肿瘤效果优越[12]。本研究发现，观察组PFS 和OS 明显高于对照组，总生存期和无进展生存期明显延长。且观察组不良反应在中性粒细胞减少和白细胞减少方面的发生率明显高于对照组。治疗过程中，2 组均未出现严重不良事件，对症处理后得到缓解，而观察组存在较多的血液系统不良事件发生，经减少剂量或暂时中断用药后，患者1周内可恢复正常。提示应用氟维司群联合瑞博西林治疗老年HER2 阴性晚期乳腺癌，不会增加严重不良反应，安全性较好；且发挥两者强强联合优势，有效延长了患者的无进展生存期和总生存期。本研究的不足之处在于，未纳入既往内分泌治疗后12 个月内复发群体，并且尚未分析瑞博西林是否可以逆转原发性内分泌耐药患者的耐药问题，后续会着重对这两个方面进行深入研究。

综上所述，氟维司群联合瑞博西林可明显延长老年HER2 阴性晚期乳腺癌患者无进展生存期和总生存期，安全性较好，具有优越的临床应用价值。