益气活血解毒方联合GEMOX方案治疗晚期胰腺癌46例*

刘二委，郑功泽，丁世芹

(1.濮阳市中医医院肝胆脾胃科，河南 濮阳 457000； 2.濮阳市中医医院中医内科，河南 濮阳 457000)

胰腺癌是消化系统常见恶性肿瘤，该病发病隐匿，进展迅猛，早期症状易与其他系统疾病混淆，就诊时大多已经处于中晚期。胰腺癌恶性程度高，治疗效果和预后差，5年生存率仅5%～10%[1]。相关统计[2]显示：2014年，我国胰腺癌发病率为6.74/10万，病死率为5.93/10万，且总体呈上升趋势，其中男性发病率和病死率均高于女性，发病和病死分别位居恶性肿瘤第六位和第十位，是威胁我国居民健康与安全的主要癌症之一。当前对于晚期胰腺癌患者的治疗一般采取放疗或化疗，延长患者生存期，但容易造成副作用。研究[3]显示：中药辅助治疗胰腺癌患者对缓解症状、延长生存期、提高生活质量有一定的作用，具有毒副作用小、经济花费低、患者耐受性好等特点。2017年8月—2019年6月，笔者采用益气活血解毒方联合吉西他滨+奥沙利铂(GEMOX方案)治疗晚期胰腺癌46例，总结报道如下。

1 一般资料

选择濮阳市中医医院收治的晚期胰腺癌患者94例，根据就诊顺序编号，采用随机数字表法随机分为治疗组和对照组，每组47例。治疗组47例，脱落1例，余46例，其中男26例，女20例；年龄25～68岁，平均(46.49±8.43)岁；病程3～15个月，平均(8.02±1.27)月；肿瘤位置：胰头34例，胰体尾12例。TNM分期：Ⅲ期33例，Ⅳ期13例。对照组47例患者，脱落4例，余43例，其中男26例，女17例；年龄27～70岁，平均(47.32±9.12)岁；病程4～16个月，平均(8.05±1.42)月；肿瘤位置：胰头30例，胰体尾13例。TNM分期：Ⅲ期33例，Ⅳ期10例。两组患者一般资料对比，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

2 病例选择标准

2.1 西医诊断标准

按照《常见恶性肿瘤诊疗规范》[4]中胰腺癌相关标准。①腹痛、腹胀反复发作，体质量骤降，腰背疼痛；②实验室检查示CA19-9异常增高；③影像学检查显示有占位性病变；④穿刺活组织检查明确诊断为胰腺癌。

2.2 中医辨证标准

按照《恶性肿瘤中医诊疗指南》[5]相关标准，属气虚血瘀证。主症：脘腹隐痛或刺痛，痛有定处，食少纳呆，便溏或见黑便。次症：面色无华，神疲乏力，恶心呕吐，口淡不渴或渴不欲饮。舌脉：舌质淡，紫暗或有瘀点；脉沉细或弦。

3 试验病例标准

3.1 纳入病例标准

①符合上述西医诊断标准和中医辨证标准者；②美国癌症联合委员会(AJCC)分期标准[6]TNM分期为Ⅲ期或Ⅳ期者；③年龄18～70岁，符合化疗适应证者；④体力状况尚好，卡氏功能评分(Karnofsky performace score,KPS)≥60分，预计生存期超过3个月者；⑤有病案记载，临床资料完整者；⑥患者及家属同意参与本次研究，签署知情同意书者。

3.2 排除病例标准

①合并其他慢性消耗性疾病，或其他部位肿瘤者；②参与其他临床试验者；③合并精神疾病、意识功能障碍者；④治疗依从性差者；⑤妊娠或哺乳期妇女；⑥1个月内接受过抗肿瘤治疗者；⑦过敏体质者；⑧全身性感染者。

3.3 脱落病例标准

①未完成随访者；②未按要求接受完整治疗者；③治疗期间死亡者。

4 治疗方法

对照组给予吉西他滨+奥沙利铂(GEMOX方案)。注射用盐酸吉西他滨(由浙江海正药业股份有限公司生产，国药准字H20093417，0.2 g/瓶)，1 000 mg/m2加入9 g/L生理盐水100 mL中，静脉滴注，30 min/次，每周1次，间隔6 d，3周为1个周期，休息1周后重复1个周期，共治疗2个周期；注射用奥沙利铂(由南京制药厂有限公司生产，国药准字H20000686，50 mg/瓶)，100 mg/m2加入50 g/L葡萄糖注射液250 mL中，静脉滴注，2 h/次，每3周给药1次，共给药2次。治疗组在对照组治疗基础上给予益气活血解毒方，药物组成：黄芪30 g，白术15 g，山药15 g，枸杞子15 g，女贞子15 g，青皮9 g，海藻12 g，山慈菇12 g，白英12 g，白花蛇舌草12 g，三棱9 g，莪术9 g，制鳖甲20 g，甘草片6 g。加减：血虚者，加当归、熟地黄；阴虚者，加沙参、麦冬；阳虚者，加菟丝子、鹿角霜；痰湿者，加半夏、茯苓；气滞者，加郁金、香附。加水浸泡30 min，煮沸后文火慢煎，共煎2次，每次取药汁150 mL，混合后分早晚2次温服。

两组均治疗8周后判定疗效。

5 观测指标

①随访1年，统计两组1年内的生存情况，生存期以首次接受治疗为起点，以死亡日或随访截止日为终点。②采用KPS评分评定治疗前后患者的生活质量，得分越高表示生活质量越高。③参考《中药新药临床研究指导原则(试行)》[7]对气虚血瘀证治疗前后的症状进行分级量化评分，按无、轻、中、重进行划分，分别记0～3分，总得分为中医证候积分，得分越低，症状缓解越明显。④治疗前后采集清晨空腹静脉血8 mL，离心分离后冻存待检，使用IMMULITE 1000全自动化学发光免疫分析仪(德国西门子公司)及其配套试剂测定血清CA19-9、CA242、CEA水平，严格标准作业程序执行检验操作。⑤分在于治疗4周及8周后采用副反应量表(treatment emergent symptom scale,TESS)评价两组毒副反应发生情况，通过行为毒性、化验结果、神经系统、自主神经系统、心血管系统和其他方面评价毒副反应严重程度，得分愈高表示毒副反应越严重。

6 疗效判定标准

按照WHO颁布的《实体瘤治疗标准》[8]。完全缓解：肿瘤完全消失，至少维持1个月。部分缓解：肿瘤病灶长径总和缩小≥30%，且无新病灶产生，至少维持1个月。稳定：肿瘤病灶长径总和增大，但未达疾病进展或缩小未达部分缓解。进展：肿瘤病灶长径总和增大≥20%或出现新病灶。

7 统计学方法

8 结 果

8.1 两组疗效对比

两组对比，经χ2检验，χ2=4.68，P<0.05，差异有统计学意义。见表1。

表1 两组晚期胰腺癌患者疗效对比 例

8.2 两组治疗前后血清CA19-9、CA242、CEA含量对比

与同组治疗前对比，两组治疗后血清CA19-9、CA242、CEA含量均降低，差异有统计学意义(P<0.01)。两组治疗后对比，治疗组血清CA19-9、CA242、CEA含量均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 两组晚期胰腺癌患者治疗前后血清CA19-9、CA242、CEA含量对比

8.3 两组治疗前后KPS评分对比

与同组治疗前对比，两组治疗后KPS评分升高，差异有统计学意义(P<0.01)。两组治疗后对比，治疗组KPS评分高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表3 两组晚期胰腺癌患者治疗前后KPS评分对比 分，

8.4 两组治疗前后中医证候积分对比

与同组治疗前对比，两组治疗后中医证候积分均降低，差异有统计学意义(P<0.01)。两组治疗后对比，治疗组中医证候积分低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表4。

表4 两组晚期胰腺癌患者治疗前后中医证候积分对比 分，

8.5 两组治疗4，8周后TESS评分对比

治疗组治疗4，8周后TESS评分均低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 两组晚期胰腺癌患者治疗4，8周后TESS评分对比 分，

8.6 两组治疗后1年内生存率和生存期对比

两组3个月生存率对比，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗组6个月、1年后，生存期均高于对照组(P<0.05或P<0.01)。见表6。

表6 两组晚期胰腺癌患者治疗后1年内生存率和生存期对比

9 讨 论

胰腺癌是消化系统高度恶性肿瘤之一。目前，关于该病的发病机制尚未完全明确，流行病学研究显示：遗传、环境、吸烟、饮食习惯等因素是其高危因素[9]，在胰腺癌发生发展的过程中发挥重要作用。西医学对胰腺癌的治疗并未取得突破性进展，手术是目前唯一有可能治愈胰腺癌的手段，但该病自身的特殊性导致患者确诊时往往已经处于中晚期，失去了手术治疗的机会。化疗是挽救中晚期胰腺癌的重要治疗手段，GEMOX化疗方案也是多种诊治指南中推荐的化疗方案[10]，在缓解临床症状、延长生存期和改善生活质量方面体现出一定的优势。但癌细胞本身存在耐药性，多数患者无法取得预期疗效，且化疗引起的毒副反应严重影响患者生活质量[11]。近期研究[12]证实，中医辅助在癌症治疗中发挥了良好效果。

中医药治疗肿瘤历史悠久，在常年的实践过程中形成病因、病机，以及辨证论治等一系列独特的理论体系[13]。中医文献中并无胰腺癌的详细记载，散见于“癥瘕”“黄疸”“积聚”等中。综合诸多医家对该病的认识：或重虚损、或重邪实的理论，胰腺癌的病因不外乎内因与外因两方面，内因为情志不畅、寒温失调，肝气郁结，饮食不节，脾胃受损等；外因为外邪侵袭机体[14]。内外因使脏腑功能失调，正气虚损，邪气久居，导致气血瘀阻，湿热痰瘀互结，日久成毒，发为积聚之病[15]。若体质壮实，则成本虚标实之证；若体质虚弱，则成虚实夹杂之证[16]。胰腺癌的发病过程中病机也在不断变化，晚期胰腺癌一般以正虚为主[17]。本次研究谨守气虚血瘀的病机，以益气活血解毒之法治疗。方中黄芪、白术为君药，黄芪补气固表，白术健脾益气、燥湿利水；臣以山药补脾养胃，枸杞子、女贞子滋补肝肾，青皮疏肝破气、消积化滞，海藻软坚散结、消痰利水；佐以山慈菇清热解毒、化痰散结，白英、白花蛇舌草清热利湿、解毒抗癌，三棱、莪术活血行气、化瘀止痛，制鳖甲滋阴潜阳、软坚散结；使以甘草片补脾益气、调和药性。全方共奏健脾益气、活血化瘀、清热解毒之效。现代药理学研究表明：黄芪具有抗氧化、抗病毒、抗癌等作用，其有效成分黄芪多糖具有双向调节免疫功能，能够增强巨噬细胞的吞噬功能[18]；白术中有效成分甘露聚糖AM-3，有增强免疫的作用[19]。

本研究采用益气活血解毒方联合化疗治疗晚期胰腺癌取得显著效果，主要体现在以下几个方面：①改善症状，控制肿瘤发展。本次研究结果显示，治疗组临床疗效优于对照组，中医证候积分低于对照组(P<0.05)，提示益气活血解毒方在改善症状、控制癌症发展方面作用明显。②降低毒副反应，提高生活质量。本次研究结果显示，治疗后治疗组TESS评分低于对照组(P<0.05)，KPS评分高于对照组(P<0.05)，说明治疗后治疗组患者毒副反应程度和生活质量均优于对照组，提示益气活血解毒方能够一定程度上降低化疗带来的毒副反应，提高患者身体状况，间接提高患者生活质量。③提高生存率、延长生存期。通过1年的随访发现，两组3个月生存率差异无统计学意义(P>0.05)，但治疗组6个月和1年后生存期均高于对照组(P<0.05)，提示大部分胰腺癌患者能够从益气活血解毒方治疗中获益，有效延长生存期，进一步明确了益气活血解毒方的辅助治疗效果。

肿瘤标志物是反应肿瘤存在的化学类物质，在肿瘤组织中的含量倍数于正常组织中的含量，其存在或量变可提示肿瘤的性质，对于癌症的诊断、转移或预后判断具有重要参考价值。益气活血解毒方辅助化疗治疗晚期胰腺癌患者取得良好的效果，笔者猜测可能与降低肿瘤标志物水平有关。相关研究[20]证实，CA19-9、CA242、CEA检测对胰腺癌诊断具有一定的意义，且在疗效检测、预后判断方面具有较高的应用价值。CA19-9是一种与多种癌症相关的肿瘤标志物，其水平与肿瘤严重程度成正比，尤其在消化系统肿瘤中含量显著提升，且有研究[21]证实，CA19-9对胰腺癌的诊断具有一定的临床价值，对疗效判断、预后评估具有重大作用。CA242主要存在于胰腺癌和结肠癌中，对胰腺癌的诊断具有较好的特异性。CEA在健康人群血清中含量极低，一旦发生瘤变其含量显著上升，明显高于健康人群，可用于评价胰腺癌的恶性程度[22]。治疗组治疗后血清CA19-9、CA242、CEA有不同程度的降低，且明显低于对照组，提示益气活血解毒方能够降低血清肿瘤标志物含量，可能是其治疗胰腺癌的作用机制之一。

综上所述，益气活血解毒方联合化疗治疗晚期胰腺癌能够显著提高患者生存率，延长生存期，提升生活质量，可能与降低毒副反应和血清CA19-9、CA242、CEA水平有关。但本次研究仍存在不足之处，如样本量较小、随访时间较短、缺乏基础实验研究证实，后期研究拟进一步扩大样本量，延长随访时间并进行更深入的基础实验研究。