左乙拉西坦对儿童癫痫的疗效及对BDNF、骨代谢的影响 ①

田 利,王民杰

(新乡医学院第一附属医院儿科,河南 新乡 453100)

癫痫是大脑神经元突发性异常放电导致的短暂性大脑功能障碍，俗称“羊角风”或者“羊癫疯”，为神经内科常见疾病，在我国神经科仅次于头痛[1]。我国癫痫病例中，儿童占据了约60%，对儿童的健康成长与生长发育构成了严重的威胁[2]。目前临床常规使用药物进行治疗，但疗效欠佳，不良反应明显。我院于近年使用左乙拉西坦治疗儿童癫痫，取得了较为满意的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018-03～2019-02新乡医学院第一附属医院收治的原发性癫痫儿童90例，纳入标准：(1)符合2001年国际抗癫痫联盟(ILAE)关于癫痫和癫痫综合征的分类诊断标准；(2)就诊前未使用任何抗癫痫药物治疗；(3)肝肾功能正常，无重要器官病变；(4)患儿及家属知晓本次研究的内容与方法，并签署了知情同意书。排除标准：(1)神经系统疾病，颅内占位性病变、颅内感染、脑血管畸形等；(2)近期或正在使用影响骨骼代谢的药物；(3)患儿有智力障碍。使用随机数字法将其分为对照组和观察组各45例。对照组男24例，女21例；年龄3～14岁,平均(10±1.2)岁，病程10d～36个月，平均(10±2.33)月，其中局限性发作10例，小发作16例，大发作19例；观察组男22例，女23例，年龄4～15岁，平均(9±1.47)岁，病程12d～42个月，平均(11±1.15)月，其中局限性发作12例，小发作17例，大发作16例。两组患者在性别、年龄、病程、发作类型等基线资料方面的差别无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

两组患儿给予吸氧、调节酸碱平衡等基础治疗，防止摔伤、咬伤等意外情况的发生。在此基础上，对照组给予丙戊酸钠片[赛诺菲(杭州)制药有限公司，国药准字H20010595，500mg]口服治疗，初始剂量为15mg/(kg·d)，每日分2次服用，后续根据临床效果及耐受性，可增加5～10mg/(kg·d)，最高用量为20～30mg/(kg·d)。观察组则使用左乙拉西坦(重庆圣华曦药业股份有限公司，国药准字H20143179，0.5g)口服治疗，初始服用剂量为每次10mg/kg，每日2次，根据临床效果及耐受性，尽量使用最低有效剂量，2～4周后增加至维持治疗量30mg/kg。随访时间为6个月，每2周随访一次，治疗期间，每2个月对患儿体重、血尿常规、脑电图、肝肾功能、电解质等指标进行检测。

1.3 观察指标

(1)临床疗效的指标判定：在服用药物的6个月期间内，未见癫痫发作即无法做，视为完成控制；在服用药物的6个月期间内，癫痫发作的次数≤原来的1/4视为显效；在服用药物的6个月期间内，癫痫发作的次数≤原来的1/2视为有效；在服用药物的6个月期间内，癫痫发作的次数>原来的1/2或增加视为无效。总有效率以完全控制、显效与有效患儿之和占该组治疗总人数的百分比表示。(2)观察癫痫发作的次数及不良反应发生率。统计两组患儿在治疗阶段癫痫发作次数，在治疗阶段不良反应(皮疹、嗜睡、头晕)的发生率。(3)比较脑源性神经营养因子(BDNF)和骨代谢指标水平。BNDF的检测：分别于治疗前、治疗结束后采患儿外周静脉血，以3000r/min离心10min，将分离所得的血清以双抗体夹心酶联免疫吸附法检测，采用美国BIO-TEK全自动酶标仪检测，试剂盒购自南京建成生物工程研究所。骨代谢指标：所有患者于治疗前及治疗结束后早晨8时空腹采血5mL使用BS-200型全自动生化分析仪检测骨代谢指标碱性磷酸酶(ALP)、血钙和血磷。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者临床疗效对比

治疗6个月后，观察组的总有效率93.3%明显高于对照组77.8%,对照组与观察组之间的总有效率之间的差别具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2 两组癫痫发作次数及不良反应比较

经过治疗后观察组患儿癫痫发作次数较对照组明显减少，且差异统计学意义(P<0.05)，观察组患儿共2例出现不良反应，其中轻微皮疹1例，头晕1例，不良反应发生率4.44%(2/45)，对照组患儿5例出现不良反应，其中出现轻微皮疹2例，头晕2例，嗜睡1例，不良反应发生率11.11%(5/45)，见表2。

表1 两组患者临床疗效比较[n=45,n(%)]

表2 两组患者癫痫发作次数及不良反应比较(n=45)

2.3 两组患者BDNF比较

治疗前两组患者的BDNF浓度水平没有差别(P>0.05)；经6个月治疗后，两组血清中的BDNF水平均较治疗前上调(P<0.05)，但观察组治疗后BDNF水平明显高于对照组(P<0.05)，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后BDNF水平比较

2.4 两组患者骨代谢指标的比较

治疗前经检测两组患者血钙、血磷和碱性磷酸酶这三个骨代谢指标没有显著差别(P>0.05)；经6个月的治疗后，观察组血清中的血钙、血磷和碱性磷酸酶与治疗前比较不具有统计学意义差异(P>0.05)，而对照组经6个月的治疗，与治疗前的对照组、治疗后的观察组相比较均有显著区别(P<0.05)，治疗后血钙、血磷在血清中的浓度明显下降，ALP水平明显上升。见表4。

表4 两组患者骨代谢指标的比较

3 讨论

癫痫是由复杂病因引起的大脑神经元突发性异常放电所致大脑出现短暂性功能障碍，其中发生于18岁以下患儿的儿童癫痫患者人数和占比过半，具有病因复杂、反复发作、阵发性和暂时性功能紊乱的特点。这个时期的患者神经系统结构和功能均处在快速发育和塑形中，所以在临床特征等许多方面与成人癫痫存在着较大的差别[3]，更需得到重视。儿童处在生长发育阶段，尤其是大脑对外界所带来的缺血缺氧等更加敏感，目前主要使用地西泮、丙戊酸钠、卡马西平等药物治疗癫痫，虽取得了一定的效果，但此类药物的长期服用、癫痫的反复发作等可能对患儿的骨代谢、认知功能产生持续的影响，这关乎着个人、家庭和社会，有着不小的危害，也造成了巨大的负担。

有研究显示[4,5]癫痫患者的骨质疏松发生率较普通人高，而骨代谢指标血钙、血磷和碱性磷酸酶与骨质疏松具有相关性[6,7]。脑源性神经营养因子(BDNF)广泛存在与中枢神经系统中，是一种由多种氨基酸共同组成的碱性蛋白因子，对兴奋性氨基酸的释放有抑制效应，与此同时还可以调节细胞内钙离子浓度，从而实现对机体氧自由基的清除，减轻神经元受损程度。神经元之间的信息传递亦可通过BDNF调节长时程突触增强效应。

此外，BDNF 在成还可年中枢神经系统中可通过调节长时程突触效应来实现，有研究显示癫痫患者外周血清的BDNF明显下降，上调BDNF的水平可有效抑制癫痫的发生发展[8，9]。本研究中使用左乙拉西坦治疗癫痫患儿临床疗效明显优于丙戊酸钠，在为期6个月的治疗期间使用左乙拉西坦的患儿癫痫发作次数明显少于对照组，且不良反应发生率明显减少，左乙拉西坦作为新型抗癫痫药，属于吡咯酮衍生物，不与兴奋性或抑制性神经递质受体结合，对Na+和Ca2+通道功能无影响，对GABA转氨酶活性亦不产生介导效应，中枢神经系统影响较小，故不良反应较小。本研究数据说明左乙拉西坦较丙戊酸钠更可控制癫痫的发作，且安全性较高；在两组外周血BDNF、血钙、血磷和碱性磷酸酶指标检测中发现观察组治疗后BDNF、血钙、血磷和碱性磷酸酶较对照组降低。外周血中BNDF的浓度间接反映了BDNF在癫痫患儿脑组织中的表达情况，有研究[10]显示BDNF是水平升高是癫痫发作的危险因子之一，本研究结果显示左乙拉西坦有效控制癫痫的可能机制可能与降低BDNF有关，此外，与丙戊酸钠相比，左乙拉西坦对不影响骨代谢，这与张伟国[11]等的研究结果相类似。

综上所述，与使用丙戊酸钠治疗儿童癫痫对比，左乙拉西坦治疗儿童癫痫的效果更好，能够降低血清BDNF水平，不影响骨代谢。但本研究由于研究时间、样本量的限制，上述疗效和研究结论尚需进一步探讨。