阿替普酶静脉溶栓前应用依达拉奉对老年急性脑梗死预后的影响

丁桂兵 吴岩峰 陈亮 吴晋 张鹏

我国已经迈入老龄化社会，高血压、T2DM、脑梗死等常见病在老年人中的发病率越来越高。急性脑梗死具有高发病率、高致残率、高复发率的特点，严重影响着我国老年人口的健康和生活质量。阿替普酶(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)静脉溶栓、机械取栓是脑梗死急性期有效的治疗方法，但由于机械取栓技术的限制，对于小动脉闭塞、或者没有开展取栓技术的初级卒中中心[1]，rt-PA是脑梗死超急性期恢复脑灌注最有效的药物治疗方法[2]。但是，rt-PA也存在神经毒性作用和出血转化，如梗死区域的WBC浸润或自由基反应增加等不良反应[3]。依达拉奉是自由基清除剂，能够抑制急性脑梗死病人的血脑屏障破坏和炎症反应[4]。研究发现，联合应用依达拉奉可增加rt-PA溶栓的脑梗死血管再通发生率及有效率[5]。但目前rt-PA溶栓联合依达拉奉治疗的研究比较少，而且纳入研究的病人数量也较少，对两者联合治疗能否改善脑梗死的疗效以及颅内出血的风险尚无定论，同时联合治疗的顺序也有待研究。本研究旨在纳入未行机械取栓的老年急性脑梗死病人，分析依达拉奉联合rt-PA静脉溶栓的给药时机以及对老年急性脑梗死预后的影响，以期为老年急性脑梗死病人超急性期的药物治疗提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2014～2018年南京医科大学第二附属医院脑卒中登记系统中接受rt-PA静脉溶栓及依达拉奉联合治疗，并且未行机械取栓的老年急性脑梗死病人。收集的临床资料包括病人的年龄、性别，高血压、DM、高脂血症、CHD、心房纤颤、脑卒中等既往史，吸烟、饮酒史等。入院时一般情况包括NIHSS评分、急性卒中Orgl10172治疗试验(the Trial of Org10172 in Acute Stroke Treatment，TOAST)分类、出现症状距离静脉溶栓开始的时间。收集血生化及生命体征信息包括：随机血糖、凝血常规、SBP等。本研究获得南京医科大学第二附属医院伦理委员会批准，所有纳入研究的病人治疗前均签署知情同意书。

入组标准：年龄≥60岁；发病4.5 h以内；NIHSS评分≥4分的脑神经功能缺损；缺血性卒中；经头颅CT或者MRI排除颅内出血；发病前改良Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)评分<2分。所有病人均签署静脉溶栓知情同意。

排除标准：重度(NIHSS>23分)神经功能缺损；合并严重的系统性疾病，如心功能不全、恶性肿瘤、重症感染等；合并依达拉奉使用的禁忌证，如严重的肝、肾功能不全等。

分组方式：本研究共纳入135例老年急性脑梗死病人；其中67例病人入院后先应用依达拉奉，后给予rt-PA静脉溶栓，为依达拉奉前治疗组，年龄60～92岁，平均(70.99±7.99)岁。68例病人在rt-PA静脉溶栓结束后应用依达拉奉，为依达拉奉后治疗组(对照组)，年龄60～84岁，平均(71.90±6.66)岁。

1.2 研究方法

1.2.1 治疗有效性评估：记录并比较2组在溶栓治疗后24 h、7 d NIHSS评分及90 d的mRS评分。根据90 d的mRS评分，0～1分者为预后良好组，2～6分为预后不佳组。

1.2.2 安全性评估：记录2组溶栓治疗后颅内出血(intracranial hemorrhage，ICH)、症状性颅内出血(symptomatic intracranial hemorrhage，sICH)的发生率及7 d、90 d死亡率。sICH为头颅CT检查见颅内出血，同时病人出现颅内出血临床症状恶化，致NIHSS评分增加1分以上。

2 结果

2.1 依达拉奉前治疗组和对照组基线资料比较 依达拉奉前治疗组吸烟史、饮酒史，合并T2DM、脑卒中比例与对照组相比，差异有统计学意义，其他基线资料组间比较，差异均无统计学意义。见表1。

表1 依达拉奉前治疗组和对照组基本临床资料比较

2.2 2组治疗有效性比较 2组rt-PA静脉溶栓治疗后24 h及7 d NIHSS评分差异均有统计学意义(P<0.05)。2组90 d NIHSS评分差异无统计学意义(P=0.16)，90 d mRS评分差异有统计学意义(P<0.01)；2组90 d良好预后率(mRS<2分)差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

2.3 安全性分析 rt-PA静脉溶栓后，2组ICH发生率、sICH发生率差异均有统计学意义，依达拉奉前治疗组出血风险低于对照组。2组7 d死亡率差异无统计学意义(P=0.98)。90 d时，依达拉奉前治疗组死亡率明显低于对照组，差异有统计学意义 (P=0.04)，见表3。

表2 依达拉奉前治疗组和对照组预后比较

表3 依达拉奉前治疗组和对照组安全性比较(n，%)

2.4 影响预后因素的Logistic回归分析 以90 d预后(mRS评分)为因变量，校正性别、年龄、吸烟、饮酒、高血压、DM、脑卒中病史等因素后，Logistic回归分析结果显示，静脉溶检前应用依达拉奉为预后良好的独立影响因素(OR=0.28，95%CI:0.14～0.58)。

3 讨论

静脉溶栓窗内(4.5 h)rt-PA静脉溶栓桥接机械取栓是急性脑梗死治疗的最佳方案[6]。对于小血管闭塞或者各种原因导致的不能行机械取栓的大血管闭塞病人，rt-PA静脉溶栓治疗是提高急性脑梗死预后的有效方案[7-8]。但有研究发现，rt-PA静脉溶栓治疗后发生脑实质出血的病人死亡率高达62.2%[9]，这也使rt-PA静脉溶栓治疗的临床推广受到了影响。所以采取何种方式联合rt-PA静脉溶栓治疗来提高溶栓效率、降低ICH发生率是神经内科的研究方向。依达拉奉通过结合氧自由基，减少氧自由基的氧化作用，抑制脂质过氧化，减轻脑组织缺血引起的脑水肿及脑组织损伤，亦不改变出凝血机制、血流动力学等，可以作为rt-PA静脉溶栓治疗联合用药。

目前许多基础研究显示，依达拉奉联合rt-PA能有效延长脑血管栓塞的再通治疗时间窗, 同时降低rt-PA导致脑实质出血的风险[10]。Kimura等[11]的前瞻性研究也提示依达拉奉联合rt-PA可增加rt-PA溶栓后血管再通率，同时可以改善脑实质出血风险。Kono等[12]的研究也提示，依达拉奉可提高80岁以上老人rt-PA静脉溶栓的有效率和安全性。Wada等[13]采用回顾性配对分析方法，分析了365对依达拉奉联合rt-PA治疗和rt-PA单独溶栓的病人，提示依达拉奉联合rt-PA治疗可改善脑梗死病人的早期预后，但在sICH风险上无获益。Aoki等[14]在日本进行了一项随机、开放的比较依达拉奉在rt-PA静脉溶栓时预给药与后给药的研究，但结果未发现依达拉奉的给药时间对rt-PA的疗效与安全性有显著影响。

本研究发现，2组老年急性脑梗死病人90 d mRS评分差异有统计学意义；依达拉奉前治疗组预后明显优于对照组，同时sICH的发生率也明显下降，90 d死亡率降低。病人90 d时死亡率改善的原因主要考虑与依达拉奉前治疗组的低sICH发生率密切相关。

然而，由于我国幅员辽阔，初级卒中中心、高级卒中中心的卒中分级诊疗尚未完全形成，在初级卒中中心由于取栓技术的限制，部分病人不能接受进一步的取栓治疗，因此，静脉溶栓基础上的联合药物治疗显得尤为重要[15]。未来我们需要进一步探讨在急性脑梗死病人中，rt-PA、机械取栓联合依达拉奉，超溶栓时间窗大血管闭塞机械取栓联合依达拉奉治疗的有效率与脑实质出血风险，以降低老年脑梗死病人的致残率，改善生活质量，减轻家庭和社会的负担。此外，虽然本研究结果显示依达拉奉在联合rt-PA静脉溶栓治疗前使用可以提高rt-PA溶栓获益率、改善rt-PA溶栓后颅内出血的风险。但本研究为非随机对照研究，临床资料为回顾性临床分析，有可能有偏倚存在；同时病人使用依达拉奉治疗的时间也不一致，可能也会对研究结果有影响。在老年人群中进行前瞻性的、随机对照的多中心临床研究可能是解决这一问题的有效方法。

总之，在rt-PA静脉溶栓前联合使用依达拉奉对急性脑梗死预后的影响优于溶栓后使用，可降低sICH的发生率，改善90 d死亡率。同时需要基础研究来了解依达拉奉预处理如何提高溶栓疗效及降低颅内出血风险的机制，为前瞻性临床研究提供理论依据。