补充维生素D对老年慢性心力衰竭病人RAAS及IL-18的影响

邵伟华 吕彩霞 姚丽霞 李芳 王素星 李绍冰 高丽霞

慢性心力衰竭(CHF)是心脏疾病的终末阶段，表现为心脏结构或功能受损，心排血量下降。尽管遵循指南给予药物可以暂时减缓心力衰竭(心衰)症状的恶化并改善生活质量，但是目前国内外尚无有效的治疗方法可以阻止心衰的进展。CHF病人5年死亡率高达50%[1]。维生素D是一种人体必需的脂溶性维生素，80%～90%来自阳光照射皮肤后合成，全世界有超过10亿人缺乏维生素D，世界卫生组织将其定义为公共健康问题[2]。高龄老年人由于活动能力下降，外出接受阳光照射时间短，极易出现维生素D缺乏。流行病学调查发现，80%～96%的CHF病人存在维生素D缺乏[3]。有研究证实，CHF病人血液中25-羟维生素D3[25(OH)D3]水平明显低于健康人群，且25(OH)D3水平与心功能分级有关[4]。本研究旨在观察合并血清维生素D缺乏的高龄CHF病人，补充维生素D后心功能的变化，并探讨其可能的机制，以期为高龄CHF的治疗提供新的思路及方法。

1 对象与方法

1.1 研究对象 筛选2018年3月至2019年3月于河北省人民医院老年病科门诊及住院的高龄老年CHF合并维生素D缺乏和(或)不足者68例，其中男48例，女20例，年龄81～85岁，平均(82.98±1.32)岁。按随机数字表法，分为2组。对照组34例，其中男24例，女10例，年龄82～86岁，平均( 83.21±2.07)岁；观察组34例，其中男24例，女10例，年龄81～85岁，平均(83.09±1.87)岁。纳入标准：(1)年龄≥80岁；(2)CHF诊断符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》[5]；(3)血清25(OH)D3≤30μg/L。排除标准：(1)自身免疫性疾病、心肌炎、心内膜炎、风湿性心脏病、脑卒中、肿瘤、肝硬化、急慢性感染、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退者；(2)近3个月内正在服用含维生素D制剂者。所有入选者均签署知情同意书，该研究已通过医院伦理委员会审核。2组病人年龄、性别、病因、病程、NYHA分级差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法 所有受试者于就诊当日测量血压，进行心电图检查，收集年龄、性别、疾病史、病程及心衰NYHA分级等一般资料。于就诊当天及24周后抽取晨起空腹静脉血20 mL，检测25(OH)D3、肾素活性(PRA)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、卧位醛固酮(ALD)、氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)、CRP等指标。采用美国GE-VIVID 7型超声诊断仪测定LVEF。应用ELISA法(试剂盒购自上海江莱生物科技有限公司)测定IL-18及TNF-α。

1.3 干预方法 对照组按照中华医学会制定的《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》给予利尿剂(呋塞米片，天津力生制药股份有限公司，国药准字H12020163)、神经激素拮抗剂(培哚普利叔丁胺片，施维雅制药，国药准字H20034053)、β受体阻滞剂(美托洛尔片，阿斯利康制药，国药准字H32025391)、改善心肌能量代谢药物(曲美他嗪片，施维雅制药，国药准字54605H520)等治疗。观察组在对照组治疗基础上加用骨化三醇(罗盖全，生产企业R. P. Scherer GmbH & Co. KG，批准文号：国药准字J20100056)0.25μg，2次/d，连续服用24周。所有受试者于第4、8、16、20周行电话随访，了解服药情况及是否出现食欲减退、头痛、呕吐、感觉障碍、情感淡漠等不适反应，由我科医师决定是否减量或停用。

2 结果

2.1 2组治疗前后血清学指标及LVEF比较 治疗前，2组25(OH)D3、NT-proBNP、LVEF水平差异无统计学意义。治疗后，2组上述指标均较治疗前改善，且观察组较对照组改善更明显，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表1。

2.2 2组治疗前后RAAS指标比较 治疗后2组PRA、AngⅡ、卧位ALD水平较治疗前降低，其中观察组下降更明显，差异均有统计学意义(P均<0.05)，见表2。

2.3 2组治疗前后炎症指标比较 治疗后2组 CRP、TNF-α、IL-18水平较治疗前降低，其中观察组下降较对照组更明显，差异均有统计学意义 (P均<0.05)，见表3。

表1 2组病人血清25(OH)D3、LVEF、NT-proBNP水平比较

表2 2组病人RAAS指标比较

表3 2组病人治疗前后炎症指标比较

3 讨论

CHF全球发病率日益增高，我国现患CHF人数为450万左右，且患病率随着年龄增加呈明显上升趋势[6]。研究显示，CHF发病与血流动力学异常、心肌缺血、炎性反应、神经内分泌系统的激活、心室重构有关。维生素D参与骨代谢，属于脂溶性维生素，25(OH)D3性质稳定，能较好地反映机体维生素D代谢情况[7]。本研究显示，观察组给予补充维生素D，24周后血清25(OH)D3、LVEF水平较治疗前及对照组均明显升高，NT-proBNP水平明显下降(P<0.05)，说明针对合并维生素D缺乏的高龄老年CHF病人，在现行抗心衰指南治疗方案中，加用维生素D可在一定程度上提升LVEF，改善心功能，但其具体作用机制尚需进一步研究。

CHF病人交感神经活性及RAAS亢进，且易合并肝淤血，肝血流量减少，对ALD的降解作用减弱，体内ALD水平高于正常数十倍，其升高程度与CHF严重程度呈正比，与CHF死亡率相关[8]。指南推荐治疗CHF的一线用药主要有血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)。但此类药物可破坏AngⅡ 对PRA的反馈抑制环，引起PRA水平的升高，减弱ACEI、ARB对RAAS抑制效果。已有动物实验证实，VDR-/- 小鼠肾脏中PRA的水平增高，说明25(OH)D3可抑制PRA的生物合成，从而减少 AngⅡ 的表达，发挥其抑制心肌肥厚的作用[9]。本研究结果显示，经抗心衰治疗，2组病人 PRA、AngⅡ、ALD水平均下降(P<0.05)，而补充维生素D的观察组较对照组上述指标下降更明显(P<0.05)，说明常规内科抗心衰基础上补充维生素D，可在一定程度上抑制高龄CHF病人体内的RAAS活性，从而对CHF的治疗起辅助作用。

IL-18是一种细胞因子，具有调控炎症反应的作用。有研究显示，心肌细胞可表达IL-18的受体，IL-18与受体结合可引起心肌肥厚、重塑，降低心肌收缩力，且IL-18可直接激活细胞毒性T淋巴细胞及炎症细胞，导致心肌细胞损伤[10]。本研究结果显示，2组治疗后CRP、TNF-α、IL-18水平较治疗前降低，说明抗心衰治疗可减轻机体炎症反应，观察组补充维生素D后下降较对照组更明显，说明维生素D可进一步降低体内CRP、TNF-α、IL-18的水平，减轻机体炎症反应，从而辅助治疗CHF。

综上所述，常规抗心衰治疗基础上补充维生素D能够改善高龄老年CHF病人的心功能，其机制可能与维生素D抑制RAAS活性，减轻机体炎症反应有关。