银杏内酯注射液联合多奈哌齐治疗血管性痴呆疗效及对氧化应激的影响

段新飞，杨志家，张忠波，郭立静，瞿娟娟，刘卫红

(邯郸市中心医院,河北 邯郸 056002)

血管性痴呆(VaD)是由缺血性、出血性卒中或者循环障碍造成脑区低灌注所致的认知障碍综合征，其主要特点是进行性认知功能障碍[1]。VaD是仅次于阿尔茨海默病后的第二大痴呆病因，患病率逐年呈上升趋势，严重影响患者生活质量，甚至危及生命安全[2]。目前，VaD的发病机制尚不明确。越来越多的研究表明，VaD脑组织高水平的氧化应激参与VaD的发病过程[3-4]。因此，减轻氧化应激不失为改善VaD的重要措施。多奈哌齐是胆碱酯酶抑制剂，是治疗VaD的常用药物。银杏内酯注射液是血小板活化因子拮抗剂，有较强的抗血小板聚集及抗血栓的作用，可有效改善血液循环[5-7]，但其对治疗VaD的研究报道较少。因此，本研究采用银杏内酯注射液联合多奈哌齐治疗VaD，观察其临床效果、对氧化应激相关指标的影响，从而指导临床应用。

1 资料和方法

1.1纳入标准 符合《血管性痴呆临床诊断标准探讨》[1]中VaD的诊断标准：有脑血管病的临床证据，影像学检查显示头部存在脑梗死病灶；发病前认知功能正常且目前处于脑血管病稳定期者；脑卒中发生后3个月内发生痴呆，且持续6个月以上；缺血指数量表评分>7分；签署知情同意书。

1.2排除标准 其他病因如神经系统变性疾病、混合型痴呆引发的痴呆；患有严重精神病或抑郁症；对胆碱类药物过敏；合并肝肾功能异常者；简易精神状态量表(MMSE)评分<9分；重度语言表达障碍及意识障碍者。

1.3一般资料 选择2018年1月—2020年1月在邯郸市中心医院住院且符合上述标准的VaD患者80例,以随机数字表法分为2组：对照组男23例，女17例；年龄(65.0±6.0)岁；病程(16.2±5.7)个月；合并症：高血压8例，冠心病3例，糖尿病7例；受教育时间(3.94±3.16)年。观察组男24例，女16例；年龄(64.0±6.0)岁；病程(16.3±5.5)个月；合并症：高血压9例，冠心病5例，糖尿病6例；受教育时间(4.15±4.03)年。2组患者性别、年龄、病程、合并症及受教育程度比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。本研究经我院伦理委员会批准(2018026)，所有患者及家属对本研究知情同意。

1.4治疗方法 入组患者均给予抗血小板聚集、调脂、控制血压、降糖常规治疗，对照组在此基础上给予多奈哌齐[卫材(中国)药业有限公司，国药准字H20050978]口服，5 mg/次，1次/d，连续服用2个月。观察组在对照组治疗基础上给予银杏内酯注射液10 mL加入生理盐水250 mL中静滴，1次/d，连续治疗14 d，休息6 d再进行下个疗程治疗，共治疗2个月。

1.5观察指标

1.5.1认知功能和日常生活能力 治疗前后采用MMSE评估患者认知功能，总分30分，评分越高表明认知功能越好[8]。以日常生活能力量表(ADL)评估患者日常生活能力，总分100分，分数越高提示日常生活能力越好。

1.5.2氧化应激指标 2组患者分别于治疗前、治疗2个月后抽取空腹静脉血，离心分离血清，采用硫代巴比妥酸化学比色法测定超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽超氧化物酶(GSH-Px)水平，试剂盒购于南京建成生物工程研究所。

1.5.3临床疗效 治疗2个月后评估2组疗效，治疗后MMSE评分较治疗前改善≥5分为显效；MMSE评分较治疗前改善1～<5分为有效；MMSE评分较治疗前改善<1分为无效。显效+有效为总有效。

1.5.4不良反应 统计2组患者治疗期间不良反应(发热、头晕、头痛、恶心、呕吐、腹部不适等)发生情况。

2 结 果

2.12组治疗前后MMSE及ADL评分比较 治疗后，2组MMSE及ADL评分均明显增高(P均<0.05)，且观察组明显高于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组血管性痴呆患者治疗前后MMSE、ADL评分比较分)

2.22组治疗前后氧化应激指标水平比较 治疗后，2组SOD、GSH-Px水平均明显升高，MDA明显降低，且观察组SOD、GSH-Px水平明显高于对照组，MDA水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表2。

表2 2组血管性痴呆患者治疗前后血清MDA、SOD、GSH-Px水平比较

2.32组临床疗效比较 治疗后，观察组总有效率为80.0%(32/40)，对照组总有效率为57.5%(23/40)，观察组临床疗效优于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组血管性痴呆患者治疗2个月后临床疗效比较

2.42组不良反应发生情况 对照组出现头晕1例，食欲减退1例，腹部不适2例；观察组出现头晕头痛3例，腹部不适2例，胸闷1例。2组比较差异无统计学意义(2=0.457，P>0.05)。

3 讨 论

VaD是由脑血管疾病引起的脑功能障碍而产生的一种获得性智能损害综合征[9]。VaD包括:以多次小卒中为特征的多梗死性痴呆，由一次大卒中引起的单梗死性痴呆，小血管疾病引起的痴呆等。目前，有关VaD的发病机制尚未完全阐明，包括血管机制、氧化应激、兴奋性氨基酸毒性等，其中氧化应激是VaD的重要发病机制，氧化应激由于体内氧化与抗氧化成分失衡，从而加速人体老化，诱发脑卒中。氧化应激指标包括SOD、MDA、GSH-Px等。SOD是人体内抗氧化酶系的重要组成成员，具有抗氧化和抗衰老的作用，其作用机制是清除对机体细胞有害的自由基[10]；MDA由氧自由基过氧化反应产生，破坏体内蛋白质、核酸等大分子，引起认知功能下降[11]。GSH-Px是人体内重要的过氧化物分解酶，保护细胞膜的结构及功能，从而预防痴呆[12]。研究表明，与健康人比较，VaD患者血清中MDA含量明显升高，SOD、GSH-Px活性明显降低[13]。

VaD属于中医学“呆病”“痴呆”“文痴”等疾病范畴，可以从古今文献中“呆痴”“愚痴”“健忘”“善忘”等记载中参考相关辨治。中医学认为VaD病机总属本虚标实，与肾精不足、痰瘀阻络、气郁血瘀相关[14]。其中，VaD多与脑血管疾病相关，血瘀是其重要致病因素。

目前VaD治疗手段不多，且治疗效果有限。单一药物治疗效果欠佳，需采用多途径、多靶点、疗效确切且不良反应较少的联合用药。多奈哌齐是治疗痴呆的常用药物，它是一种胆碱酯酶抑制剂，可以抑制乙酰胆碱酯酶，减少脑内乙酰胆碱的水解，从而提高了乙酰胆碱的含量，对VaD患者的认知功能有一定的改善[15-16]。银杏叶具有活血化瘀、化浊降脂等功效，常用于中风偏瘫、胸痹心痛、瘀血阻络等。银杏内酯注射液是从银杏叶中提取有效成分制成的中成药制剂，其主要成分为白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C，它的内酯含量较其他银杏叶提取物更高，能强效抑制血小板聚集。鄢云彪等[17]发现，银杏内酯注射液可改善缺血再灌注损伤大鼠的认知功能障碍，提高学习、记忆功能。国内外学者研究发现白果内酯能显著改善痴呆大鼠认知功能[18-19]。孙晓静等[20]研究表明，银杏内酯B和鹿茸多肽联合用药保护胆碱能神经元，为胆碱能神经元退行性疾病的治疗提供了新思路。

本研究发现，观察组患者治疗后MMSE、ADL评分及血清SOD、GSH-Px水平明显高于对照组，MDA水平明显低于对照组，且治疗总有效率更高，2组不良反应较轻微。提示银杏内酯注射液联合多奈哌齐治疗VaD可明显改善患者认知功能、生活自理能力，机制可能与能增强机体清除氧自由基，阻止自由基对脑损伤有关。本研究为VaD患者联合用药治疗提供了参考，但本研究样本量较小，结论还需扩大样本量进一步证实。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。