儿童血脂代谢紊乱早期诊疗相关进展

邹朝春 唐威

儿童血脂代谢紊乱的直接后果是导致血液中脂质和脂蛋白含量异常，主要是TG、TC、LDL-C水平升高，HDL-C水平降低；这是导致动脉粥样硬化性心血管疾病的关键危险因素[1]。然而，血脂代谢紊乱往往起病隐匿，虽然在儿童期就会出现颈动脉内膜-中膜厚度、扩张性和顺应性等异常[2]，冠状动脉钙化水平升高[3]，但自主症状不严重，因此常常不被重视。临床上，在儿童血脂代谢紊乱早期诊断和治疗方面，仍面临着诸多问题和挑战。本文就该病早期诊断和治疗相关进展作一述评，以期提高临床医生对该病的认识和重视。

1 血脂代谢紊乱的概念和分型

血脂代谢紊乱通常是指血浆中TC和（或）TG升高，常称为高脂血症；也包括低HDL-C血症在内的各种血脂异常。按照病因可分为原发性和继发性，原发性血脂代谢紊乱是由于遗传异常引起的代谢途径缺陷所致，最常见的是家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia,FH）；继发性血脂代谢紊乱最常见的原因是超重、肥胖等，这一问题日益引起关注[2]。

根据血脂代谢紊乱（高脂血症）的生化特征，WHO将其分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型，其中Ⅱ型又分为Ⅱa和Ⅱb两个亚型，见表1。Ⅰ型为高乳糜血症，其中家族性高乳糜血症综合征（familial chylomicronemia syndrome,FCS）是由脂蛋白脂肪酶突变引起的一种罕见的常染色体隐性遗传病，特征是乳糜血症、反复腹痛史、肝脾肿大、黄瘤、急性/复发性胰腺炎[4-5]。Ⅱa型为高β脂蛋白血症a，以TC、LDL-C升高为特征。其中FH为常染色体（共）显性遗传模式，以低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein receptor,LDLR）突变最为常见，杂合子患病率约为1/500～1/200，纯合子患病率约为1/1 000 000～1/160 000[6]，多数患者早期无症状和体征，可出现黄瘤、角膜弓、高血脂眼底变化、游走性多发性关节炎等[7-8]。Ⅱb型为高β脂蛋白血症b，可能表现为TG、LDL-C水平升高[5，9]。其中家族性混合型高脂血症（familial combined hyperlipidemia,FCHL）的特征是肝脏产生过多的极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein,VLDL）和 ApoB-100，乳糜残余物清除率降低，其患病率为0.5%～1.0%。Ⅲ型又称异常β脂蛋白血症，常由ApoE中的纯合突变引起的，患病率约为1/10 000。ApoE作为肝脏中的乳糜微粒、中间密度脂蛋白（intermediate-density lipoproteins,IDL）和VLDL受体的配体，纯合突变导致其残余颗粒在血液中积累，同时IDL积累，伴TC、TG几乎等量增加[5]。Ⅳ型为高前β脂蛋白血症，由于VLDL产生增加或分解代谢减少，导致循环中VLDL水平增加，TG水平多在2.5～10.0 g/L。Ⅴ型为混合型，由于VLDL和乳糜微粒增加所致，患者的TG水平常超过10 g/L（类似于Ⅰ型），以胰腺炎为主要表现[9]。其中家族性高甘油三酯血症（familial hypertriglyceridemia,FHTG）一般认为是一种常染色体显性遗传病，总患病率约为1/500。

表1 血脂代谢紊乱的WHO分型

在上述5型之外，还应注意谷固醇血症等植物固醇代谢异常。谷固醇血症是一种罕见的常染色体隐性遗传病，发病率约为1/1 000 000；全球仅报道100余例，多见于东亚国家，其致病基因为ABCG5和ABCG8，高表达于人类肝脏和小肠[10]。由于植物甾醇的过度吸收和胆固醇的低效排泄，导致血清谷固醇、豆固醇含量异常升高（＞30倍），并伴有高胆固醇血症，引发黄瘤、早发心血管疾病、溶血性贫血、大血小板减少症等病变[11-12]，通常在10岁前出现临床症状，易误诊为FH。

2 血脂代谢紊乱的病理生理变化和危害

儿童血脂代谢紊乱可以导致反复胰腺炎、黄瘤等，其中最严重的危害是导致动脉粥样硬化性心血管疾病。虽然心血管疾病是全球中老年人死亡的主要原因[13]，但其血管结构病变却被证实在儿童时期已经开始[14]。血脂代谢紊乱是其重要的危险因素，通过氧化性LDL损伤内皮细胞，引起早发型心脏疾病，如冠心病、心绞痛、心肌梗死等，也可引起颈动脉、股动脉狭窄，导致大脑缺血、脑卒中、间歇性跛行、足趾缺血坏死、眼底出血和失明等。同时促进高血压、糖尿病、脂肪肝、肝硬化、胆石症、高尿酸血症等疾病的发生。

欧洲动脉硬化学会提出了累积LDL-C负担的概念以及早期治疗的重要性，认为一名55岁非FH的正常人发展为冠心病的累积LDL-C负担通常为160 mmol/L。对于FH杂合子患者，如果不治疗的话，这种累积LDLC负担水平在35岁之前达到；从18岁开始治疗，则在48岁之前达到；从10岁开始治疗，则在53岁之前达到。一例未经治疗的FH纯合子患者将在12.5岁达到这个水平[15]。相关研究表明，FH杂合子患者如不治疗，男性在50岁之前约有50%发展为缺血性心脏病，在60岁之前约50%死于缺血性心脏病；女性在60岁之前约有60%受到影响，死亡率约为15%[16-17]；FH纯合子患者在儿童时期就开始处于动脉粥样硬化和心肌梗死的高危期。

3 血脂代谢紊乱的诊断

3.1 临床诊断 血脂代谢紊乱往往起病隐匿，多数患者在诊断前无任何症状和异常体征，临床上易被忽视和漏诊。黄瘤也称为黄色瘤或黄素瘤，是血脂代谢紊乱重要临床表现，为脂质在真皮或肌腱内沉积所引起，分别称为皮肤黄瘤或腱黄瘤。皮肤黄瘤多出现在肘关节、膝关节伸侧，或臀部、臀偏下部位及手部掌指关节背侧等部位。黄瘤形态多样、大小不等，可呈线状、疣状、疹样、丘疹样、片状或苔藓样，其中关节内侧多呈线状，肘关节、膝关节、掌指关节伸侧以及臀部、眼睑部多为丘疹样，足跟部多呈片状或苔藓样；颜色从金黄色、淡黄色到与皮肤颜色相近，或更深更红不等，见图1（插页）。腱黄瘤多呈块状，可影响功能。虽然皮肤黄瘤是临床诊断的重要标志，但可能由于早期仅有此表现，加上本身疾病罕见，儿科和皮肤科医师认识不足，易误诊为其他皮肤病，活检发现泡沫样细胞才考虑血脂代谢紊乱[10-12，18]。

图1 血脂代谢紊乱患儿的黄瘤表现（a：臀部丘疹样黄瘤，多分布于坐位臀部受力部分和臀沟，颜色与正常皮肤相近，部分融合；b：臀沟疣状黄瘤，颜色偏深；c：足跟部苔藓样黄瘤，颜色偏深；d、e：肘关节和掌指关节丘疹样黄瘤，颜色与正常皮肤相近；f：腘窝线状黄瘤，呈金黄色；g：肘关节腱黄瘤，呈块状）

严重乳糜微粒血症可导致反复发作的胰腺炎，甚至是暴发性胰腺炎。类脂质在角膜周边部基质内沉积形成的不透明白色环，即角膜弓。约30%的FH患者可出现脂性角膜弓，是提示FH的重要临床指标[15，19]，部分患者在儿童期即可出现。大颗粒脂蛋白沉积在眼底小动脉，可引起高血脂眼底变化。少数患者可出现游走性多发性关节炎。伴乳糜颗粒增加的患者，由于血液乳糜颗粒增加，使得血液颜色发生变化，全血呈淡红色，静置后最上层可出现由乳糜颗粒为主的“奶油”样物，见图2（插页）。部分患者没有其他表现，偶然血液检测时被发现，因此易漏诊和误诊。

图2 Ⅰ型脂质紊乱患儿及父母的血样[a：患儿（右侧）与父母刚采集血样；b：患儿静置后血样]

对于儿童青少年血脂异常的生化诊断标准，国内尚无统一的标准，目前应用较为广泛的是2009年中华医学会儿科学分会等提出的《儿童青少年血脂异常防治专家共识》。该共识依据1992年美国胆固醇教育计划中TC、LDL-C诊断切点以及1992年日本阿部敏明在《小儿科》发布的HDL-C、TG诊断切点来诊断我国＞2岁儿童青少年的血脂异常。由于正常血脂水平与种族、年龄、性别以及生活方式等密切相关，利用生化指标诊断时应慎重。

3.2 遗传学诊断 对于血脂代谢紊乱患儿，应进行遗传学检测，以进一步明确诊断和鉴别诊断。因此，有学者提出按照致病基因进行分型。同时，遗传学诊断也能为遗传咨询和优生优育提供依据，有助于做好一级和二级预防。目前已知血脂代谢紊乱多为单基因点突变，极少有大片段缺失等。因此，首选基于二代测序技术的基因诊断，但是要注意复合杂合、双杂合、微缺失、重排等的可能。基因检测阳性变异中只有少部分致病，由于部分基因尚不明确，且检测覆盖度（部分启动子、内含子剪切部位不被覆盖）、重排检测、变异位点致病性判定困难等因素，检测阴性并不能排除。研究表明，目前仅60%～80%的临床诊断患者能得到遗传学确诊。这需要临床医生对临床表型等进行综合考虑并谨慎解释。

3.3 心血管评估 一旦确诊为血脂代谢紊乱患儿，需要定期行心血管病变评估，首选无创检查。超声主要用于评估外周动脉（特别是颈动脉）的动脉粥样硬化程度，包括儿童颈动脉内膜-中膜厚度、扩张性和顺应性[2]、有无斑块、冠状动脉钙化程度[3]。对于无主动脉瓣狭窄或瓣上型主动脉瓣狭窄患儿，可进行运动超声心动图检查，评估动脉粥样硬化性心血管病的进展，检查时还应考虑心肌缺血诱发心室颤动的风险。CT因辐射剂量较大，只有在怀疑发生冠状动脉病变的时候才用于儿童检查。MRI和血管造影可用于检查主动脉、外周动脉和冠状动脉狭窄病变，因检查时间较长，若使用镇静药物则应注意安全，以防止意外并发症。如果怀疑存在严重狭窄，应该住院行冠状动脉造影。

4 血脂代谢紊乱的干预和治疗

儿童血脂代谢紊乱与成人不同，对生活方式干预治疗反应一般较好，辅以降血脂药物治疗能达到一定的治疗效果，但由于副反应等因素，多数降脂药物并不推荐用于低龄儿童。这给血脂代谢紊乱患儿的治疗带来了严峻挑战。

4.1 生活方式干预 降脂饮食疗法一直被认为是高脂血症管理的基石，其重点在于限制脂肪和胆固醇饮食的摄入，同时避免限制热量的摄入（如果体重正常），监测生长曲线[15]。除了植物固醇代谢异常疾病（如谷固醇血症）外，提倡摄入适量的不饱和脂肪酸。针对高胆固醇血症，一般建议分为两个阶段进行控制。第一阶段：控制约30%来自脂肪的能量，约10%来自饱和脂肪的能量；胆固醇的总摄入量限制在300 mg/d，无植物固醇和可溶性纤维素。严格执行后复查血脂，若对治疗效果不满意，可执行第二阶段控制：将脂肪供能减少到28%以下，饱和脂肪供能减少到7%以下，胆固醇摄入量减少到200 mg/d，无植物固醇和可溶性纤维素[1，14]。最新研究提出通过治疗性生活方式来改变饮食：将脂肪供能控制在25%～30%，饱和脂肪供能减少到7%以下，胆固醇摄入量减少到200 mg/d，植物固醇2 g/d，增加可溶性纤维素至10～25 g/d[20]。降低LDL-C是治疗的主要目标，心血管病的病死率与LDL-C水平成正比，LDL-C每降低1 mmol/L，心血管病的病死率相应降低22%[21]。同时，适当的有氧运动也能起到改善患儿健康状况的作用[22]。

4.2 药物治疗 他汀类药物是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，是降血脂的首选药物，尤其在降低LDL-C方面，从低剂量开始逐渐加量，若他汀类药物不能达标可考虑联合用药。他汀类药物用于≥10岁儿童的安全性已被证实，可作为降低LDL-C的首选药物。部分国家已将部分他汀类药物批准用于6～10岁儿童，但更低年龄儿童的安全性还需要更多研究证实。在用药过程中，必须监测肝功能和肌病相关指标[23]。

胆固醇吸收抑制剂依折麦布作用于小肠绒毛刷状缘的胆固醇转运蛋白，从而抑制胆固醇的肠道吸收，不影响TG或脂溶性维生素的吸收，目前未见有临床意义的药物间药代动力学的相互作用，安全性及耐受性均良好，已获批用于＞10岁儿童。无论是与他汀类药物合用，还是作为单一的治疗药物，都能大幅度降低LDL-C水平。但是临床上一般不作为单独使用的首选药物，除非单独使用他汀类药物无效[23]。

胆汁酸结合剂树脂类药物是传统的首选药物，它通过在肠腔内结合胆盐并防止其肠肝循环，从而从胆固醇池中去除胆固醇衍生物。这导致肝细胞LDL表面受体的上调和LDL从循环中的清除率增加，平均降低率在13%～20%。考来烯胺能降低TC水平26%～44%（平均降低30%），剂量通常从4～5 g/d开始，最高可达20 g/d；但是该药的服用依从性较差，胃肠道副反应很常见，也可能增加TG水平或干扰脂溶性维生素等药物的吸收。一种新的、更有效的口服药物考来维仑，与考来烯胺的作用机制相似，但副反应较少，也不影响TG、维生素和药物的吸收[2，24]。

欧米伽3鱼油疗法在成人中使用，能使TG水平下降30%～45%。当儿童采取生活方式干预和减肥失败时，或TG水平＞5 g/L时，欧米伽3鱼油疗法可作为辅助治疗方法。研究表明，TG患者可受益于3～4 g/d的二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸治疗[25]。但是该疗法的有效性和推荐使用量尚无一致结论，仍需要更多大样本研究明确[23，25-27]。

纤维酸衍生物（贝特类）是过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂，在肝脏中起作用，可以减少胆固醇合成和VLDL的分泌，并增加VLDL从血液中的清除，因此能降低血浆TG水平（30%～50%），并在较小程度上降低LDL-C水平（0%～30%）。它们通过增加ApoA1、ApoA2基因转录来增加HDL-C水平（2%～20%）[22]。纤维酸衍生物是TG水平显著升高（＞5 g/L）且有可能成为胰腺炎患者的一线用药[2，23]，但可能引起肌病，特别是与他汀类药物联合使用时应特别谨慎。

烟酸改变血脂质谱的作用机制是复杂的，包括部分抑制脂肪组织中游离脂肪酸的释放，增加脂蛋白脂肪酶活性来降低肝脏合成VLDL和LDL-C的速率。在成人中，烟酸降低了LDL-C、脂蛋白a水平，但更重要的是降低TG、提高HDL-C水平。尽管如此，较高的副反应发生率限制了其在儿童中的使用[9，22，28]。

近年来，国内外研发了一些新的降脂药物，包括PCSK9抑制剂[29]、ApoB 的反义寡核苷酸[30-31]、微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂[31]、胆固醇酯转移蛋白抑制剂和人血管生成素样蛋白3阻断抗体等[6，32]，作为他汀类等传统药物治疗的补充。然而，它们基本不适用于低龄儿童。

4.3 血浆净化 血浆置换、血浆双重过滤和选择性LDL吸附法是严重高脂血症的有效治疗方法。在合并冠心病、经过药物治疗无效或他汀类药物不耐受、LDL-C水平很高的FH特殊患者中，可考虑使用。对于纯合的FH以及有症状的重症高甘油三酯血症、胰腺炎患者，血浆双重过滤和选择性LDL吸附法特别重要，可采取每周或每2周进行一次血浆净化，根据体积去除脂蛋白的过滤器以及含ApoB或脂蛋白a抗体的吸附柱，这些脂蛋白置换方法可以将LDL-C和脂蛋白a水平下降50%～75%，并能维持8～13 d[33]。对成本和实际情况的考虑，开始血浆置换的年龄目前尚未达成共识。在操作过程中，可能会遇到保险、静脉通路和患者依从性等问题。

4.4 肝移植 肝脏是脂质代谢的重要场所。肝移植可显著改善患儿的脂质代谢状态，脂质代谢严重紊乱患儿可考虑应用这种治疗方案[34]。婴幼儿父母部分肝可作为供体，为其移植解决供体匮乏的窘境，目前国内外相关报道有100余例。但肝移植也存在诸多问题，如供体匮乏、移植术后并发症和死亡率高、终身免疫抑制、移植体存活时间、移植时机（血管病变前）等，目前还很难作为主要的治疗手段。

5 展望

儿童血脂代谢紊乱危害大，因此，提高医务人员认知及诊断能力等具有重要意义。虽然在患儿生活方式干预、药物治疗方面取得了一定的成果，但用于低龄患儿的药物仍十分匮乏。随着对相关致病基因的进一步认识、新药物的研发以及基因治疗等新技术的研究[35-36]，相信在不久的将来，儿童血脂代谢紊乱可以做到完全可控可治。