伴混合特征和联用心境稳定剂对抑郁症患者治疗中转相躁狂的影响

郭萍 冯敏 王世锴 杨胜良 沈悦 钱敏才

抑郁症伴混合特征（major depressive disorder with mixed features,DMX）是指符合抑郁症的诊断标准且伴随亚临床综合征的轻躁狂或躁狂症状，即伴随≥3个躁狂和（或）轻躁狂症状但不满足躁狂和（或）轻躁狂发作标准，其中伴发的躁狂症状几乎每天存在且可为旁人观察到，同时有别于患者日常行为表现[1]。调查显示，约1/3的抑郁发作患者伴有混合特征[2]。与单纯性单相抑郁症（pure unipolar depression，PUD）患者相比，DMX 患者多为女性，常见临床特征为精神运动性激越、思维亢奋、易激惹等[3]，愉悦体验更少，精神病性症状更多[4]，更容易转相躁狂发作或合并焦虑障碍、注意缺陷及多动障碍等精神行为障碍[5]，而且自杀风险更高[6]、抑郁发作更频繁[7]、不典型症状更多、发病年龄更早、家族聚集倾向更明显[8]。在《美国精神疾病诊断标准（第5版）》[diagnostic and statistical manual of mental disorders（5thed）,DSM-5]分类中，将DMX归类为抑郁症的一个亚型。但事实上，在DSM-5出版发行前就存在对DMX临床表现和疾病分类的不同意见[9-10]，而且一直以来有学者认为将DMX归类为双相障碍更为恰当[11]，从而避免将双相障碍误诊为抑郁症并给予错误的治疗方案。目前关于PUD、DMX患者治疗中转相躁狂的研究较少。此外，根据目前的诊疗指南，不管抑郁症患者是否伴有混合特征，总的治疗原则都以抗抑郁治疗为主，但具体疗效有无差异以及是否导致转相躁狂的风险增加等尚未完全明确。因此，本课题组拟以抗抑郁剂联合心境稳定剂治疗DMX，观察治疗中转相躁狂发生情况并探讨其影响因素，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2018年1月1日至2019年12月31日在湖州市第三人民医院接受住院治疗的180例抑郁症患者为研究对象，其中PUD患者60例，给予单用抗抑郁剂治疗；DMX患者120例，按随机数字表法分为两组：DMX-1组60例，给予单用抗抑郁剂治疗，DMX-2组60例，给予抗抑郁剂联合心境稳定剂治疗。3组患者在性别、年龄、发病年龄、汉密尔顿抑郁量表（17-item Hamilton depression rating scale，HAMD-17）评分、临床总体印象-疾病严重程度量表（clinical global impressions-severity of illness，CGI-SI）的评分比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；但YMRS及MDQ评分比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。入组标准：（1）符合DSM-5中重性抑郁症的诊断标准，且处于急性期；（2）汉族；（3）年龄 18～65 岁；（4）HAMD-17 评分≥17分，CGI-SI评分≥4分，其中DMX患者同时满足心境障碍问卷（mood disorder questionnaire，MDQ）评分＜5分，杨氏躁狂量表（Young mania rating scale，YMRS）评分＜12分。排除标准：（1）患有分裂情感性精神病、心境恶劣或双相抑郁；（2）1年内以任何其他焦虑障碍为主要诊断者；（3）物质依赖；（4）人格障碍；（5）正在服用免疫调节剂和激素制剂、降压药、中枢神经抑制剂或其他可能影响下丘脑-垂体-肾上腺轴或丘脑-垂体-肾上腺轴功能的药物；（6）妊娠或哺乳期妇女；（7）患有严重的心、肝、肾疾病，严重的内分泌器官疾病，顽固且难治性高血压及脑器质性疾病，青光眼等；（8）研究期间不能接受系统抗抑郁治疗者；（9）有严重自杀行为，HAMD-17自杀项≥3分。本研究经医院医学伦理委员会审查通过（伦理批号：2017伦审第36号），所有患者签署知情同意书。

表1 3组患者基线资料比较

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 （1）PUD组、DMX-1组均给予单纯抗抑郁剂治疗。根据临床需要选用具体的抗抑郁剂，对种类不作限定；具体剂量根据临床需要但在说明书使用范围内。（2）DMX-2组给予抗抑郁剂联合碳酸锂缓释片（规格：0.3 g/片，批号：TS200618，江苏恩华制药）或丙戊酸钠缓释片[规格：0.5 g/片，批号：150055，赛诺菲（杭州）制药]治疗，视患者抑郁症状缓解情况可作剂量调整。研究期间尽可能使用单一的抗抑郁剂，不合并使用抗精神病药及其他心境稳定剂，不合并使用系统性心理治疗如催眠、认知行为治疗等；伴有严重睡眠障碍者，可短期使用苯二氮卓类药物或唑吡坦等非苯二氮卓类药物。

1.2.2 观察指标 在基线时评估 HAMD-17、YMRS、MDQ、CGI-SI 等量表，治疗第 1、2、4、6 周末评估YMRS。（1）HAMD-17：主要评估过去2周内患者抑郁及相关症状的严重程度，≤7分为正常，＞7～17分为轻度抑郁，＞17分～24分为中度抑郁，＞24分为重度抑郁。（2）YMRS：主要评估双相情感障碍患者最近1周躁狂症状的严重程度，0～5分为正常；6～11分为症状轻微，不需要进行医学干预；12～20分为轻度躁狂；21～30分为中度躁狂；＞30分为重度躁狂。YMRS评分≥12分判定为转相躁狂。（3）MDQ：目前使用最广泛的心境障碍筛查问卷，以8分为界值区分双相Ⅰ型和双相Ⅱ型；以5分为界值区分双相Ⅱ型和抑郁症。（4）CGI-SI：评价患者的整体精神疾病情况，采用0～7分的8级记分法：0分为无病，1分为基本无病，2分为极轻，3分为轻度，4分为中度，5分为偏重，6分为重度，7分为极重度。根据需要，适时采用副反应量表评价药物不良反应，同时检测肝肾功能、血清甲状腺功能五项、血锂或丙戊酸浓度。

1.3 统计学处理 采用SPSS 22.0统计软件。计量资料用表示，多组间比较采用单因素方差分析；计数资料组间比较采用χ2检验。抑郁症患者治疗中转相躁狂的影响因素分析采用logistic回归。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患者治疗中累计转相躁狂发生率比较 3组患者治疗第1、2、4、6周末累计转相躁狂发生率比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；PUD组、DMX-2组在治疗第1周末均无转相躁狂发生，DMX-1组治疗第1、2、4、6周末累计转相躁狂发生率均明显高于PUD组和DMX-2组（均 P＜0.05），DMX-2组治疗第 2、4、6周末累计转相躁狂发生率均明显高于PUD组（均P＜0.05），见表2。

表2 3组患者治疗中累计转相躁狂发生率比较[例（%）]

2.2 抑郁症患者治疗中转相躁狂的影响因素分析 以6周末时是否转相躁狂为因变量（未转躁=0，转躁=1），以性别、年龄、发病年龄、是否伴混合特征、有无联用心境稳定剂以及基线时 HAMD-17、YMRS、MDQ、CGI-SI等量表评分作为自变量进行logistic回归分析。排除混杂因素和其他无效因素的影响后，结果显示发病年龄（OR=0.923）、是否伴混合特征（OR=91.460）、有无联用心境稳定剂（OR=0.299）以及基线时 MDQ（OR=0.617）、CGI-SI（OR=0.588）等量表评分是抑郁症患者治疗中转相躁狂的影响因素（均P＜0.05），见表3。

表3 抑郁症患者治疗中转相躁狂的影响因素分析

3 讨论

既往研究表明，抑郁症患者常伴发躁狂或轻躁狂症状，双相抑郁症患者合并混合特征较单相抑郁患者多见[12]。由于不同诊断定义对抑郁症患者所合并躁狂症状的识别效能不同[13]，致使大量伴有“阈下”症状的混合性抑郁症患者在临床实践中并不能实现合理的疾病诊断分类，因此许多DMX患者被误诊为PUD，部分患者在接受单纯抗抑郁治疗后，出现病情迁延不愈甚至转相躁狂。

本研究结果显示，PUD患者接受单纯抗抑郁治疗的情况下，6周转相躁狂发生率为3.3%，与既往研究结果PUD患者3个月转相躁狂发生率5.88%接近[14]，提示不伴混合特征的PUD患者也存在转相躁狂的风险，但相对较低。DMX患者接受单纯抗抑郁治疗的情况下，6周转相躁狂发生率为37.9%，与既往研究双相抑郁症患者发生转相躁狂的风险相近或更高[15]，提示DMX尽管被认为是躁狂与抑郁之间连续谱系的中间状态，但患者合并的（轻）躁狂症状已成为疾病转相躁狂的重要危险因素。DMX患者的临床转归多为双相躁狂，亦有学者认为DMX的本质是双相障碍[12]。

在DMX治疗方面，既往相关研究较少。本研究结果发现，接受单纯抗抑郁治疗的DMX患者在治疗第1周即出现情绪高涨、行为增多等躁狂症状，与既往研究结果相似[16]，原因可能是抗抑郁剂的激活作用，或常用抗抑郁剂导致的激越、焦虑等药物不良反应，使得患者活动增多、精力增加，以致原有的精神行为症状加剧，转相躁狂的发生风险增加[17]。本研究结果显示，与单用抗抑郁剂相比，合抗抑郁剂联用心境稳定剂的DMX患者6周转相躁狂发生率明显下降，而且转相躁狂发生时间也有所延迟，与既往研究结果一致[15]。因此，对于DMX患者，建议在抗抑郁治疗的早期即联合使用或优先使用心境稳定剂进行干预。喻东山[16]也认为，对于DMX患者，可参照双相障碍的治疗方案，首选心境稳定剂和某些非典型抗精神病药物，避免或谨慎使用抗抑郁剂。如果临床确有必要，也应尽可能缩短抗抑郁剂的使用时间，同时作严密的疗效评估，以降低转相躁狂的发生风险[15，18]。

关于抑郁症患者治疗中转相躁狂的影响因素分析，本研究发现伴混合特征、低年龄起病、基线时MDQ及CGI-SI评分高均为转相躁狂的危险因素，联用心境稳定剂治疗是保护因素。一项荟萃分析结果显示，低年龄起病、精神症状重的抑郁症患者可能转归为双相障碍，尤其是合并迟滞性、激越性或精神病性症状者，多为不典型的抑郁症状，可伴有自杀风险和攻击行为，故此类患者MDQ评分或CGI-SI评分往往较高[19]。另有学者认为，精神疾病越重，失代偿越早，起病年龄也越小，诊断为双相情感障碍的可能性越大[20]。

综上所述，DMX作为一种特殊类型的心境障碍，其疾病分类应归属于双相情感障碍的范畴，可能是双相情感障碍的早期表现形式。DMX患者在仅接受抗抑郁剂治疗过程中，转相躁狂的发生风险远高于PUD患者，且发生时间更早。伴混合特征、低年龄起病、基线时MDQ及CGI-SI评分高是抑郁症患者发生转相躁狂的危险因素，而联合心境稳定剂治疗是保护因素。