五阶梯营养治疗对结直肠癌患者术后辅助化疗所致骨髓抑制的作用

邱丹 吕杨波 陈震宏

结直肠癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，近年来发病率呈明显上升趋势[1]。由于结直肠癌发病初期临床症状不典型，早期诊断率低，确诊时多为中晚期[2-3]，需采取手术联合化疗等综合治疗方案[4]。术后辅助化疗对于根治疾病、延长生存期等具有重要意义，但也会损伤机体，引起一系列不良反应，其中最常见的是骨髓抑制，可能导致患者出现化疗不能耐受、贫血、出血、感染甚至威胁生命等情况[5]。五阶梯营养治疗是最新的肿瘤营养治疗方式。本研究采用五阶梯营养治疗结直肠癌术后辅助化疗患者，观察其对化疗周期、营养状况及化疗所致骨髓抑制的影响，并与常规营养治疗进行比较，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2017年1月至2020年2月衢州市人民医院收治的200例结直肠癌术后辅助化疗患者为研究对象，按随机数字表法分为观察组（采取五阶梯营养治疗）和对照组（采取常规营养治疗），每组100例；两组患者性别、年龄、体重比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。纳入标准：（1）根据美国癌症联合委员会结直肠癌TNM分期（第8版）的诊断标准，均为Ⅱ期高危分层及Ⅲ期患者；（2）均采取手术联合术后辅助化疗的治疗方案；（3）年龄在 18～75 岁；（4）卡式（KPS）评分≥70分；（5）患者主观整体营养状况评量表（scored patient-generated subjective global assessment，PG-SGA）评分＜9分；（6）肝肾功能正常；（7）无肠梗阻，能进食。排除标准：（1）既往或现阶段患有其他恶性肿瘤；（2）首次化疗前血细胞减少；（3）合并影响血细胞生存时间的疾病，如肝硬化、脾肿大等；（4）不能配合治疗；（5）患有严重的高脂血症；（6）有糖尿病病史；（7）具有其他不能参加研究的情况。本研究经医院医学伦理委员会审查通过，所有患者签署知情同意书。

表1 两组患者基本资料比较

1.2 方法 两组患者在术后14～21 d完善评估，排除禁忌证后行化疗。于每次化疗前以及化疗后第1、3、7、14、21天复查血常规，监测整个化疗周期。若患者化疗期间出现胃肠道反应，及时给予护胃、止吐以及醋酸甲地孕酮分散片（规格：0.16 g/片，国药准字：H20010074，青岛国海生物制药有限公司）改善食欲等对症治疗。

1.2.1 营养治疗方式 （1）对照组采取常规营养治疗：无干预的普通日常膳食，同时给予利可君片（规格：10 mg/片，国药准字：H33022068，浙江瑞新药业股份有限公司）20 mg/次、3次/d口服。（2）观察组采取五阶梯营养治疗：按照PG-SGA评分标准明确营养诊断，计算患者实际能量摄入量，参照欧洲肠外肠内营养学会指南建议[6]，卧床患者所需的起始能量（非目标需要量）按20～25 kcal/（kg·d）计算，活动患者按25～30 kcal/（kg·d）计算，并结合年龄、营养不良程度、活动情况以及应激状况等调整为个体化能量需求（即目标需要量），同时遵循五阶梯营养治疗原则依次选择营养教育（根据患者实际摄入量制定营养食谱）、口服营养补充（oral nutritional supplements,ONS）、全肠内营养（total enteral nutrition,TEN）、部分肠外营养（partial parenteral nutrition,PPN）及全肠外营养（total parenteral nutrition,TPN）等治疗模式。当目前治疗阶梯不能满足60%目标需要量3～5 d时，应升阶梯治疗[7]。蛋白质目标需要量应保持在1.2～2.0 g/（kg·d），其中恶液质患者需达到1.8～2.0 g/（kg·d）[8]。同时给予利可君片20 mg/次、3次/d口服。

1.2.2 化疗方案 两组患者均给予CAPEOX方案，即奥沙利铂注射液（规格：50 mg/瓶，国药准字：H20000337，江苏恒瑞医药股份有限公司）130 mg/m2静脉滴注，第1 天；卡培他滨（规格：0.5 g/片，国药准字：H20073023，上海罗氏制药有限公司）1 000 mg/m2口服，2次/d，第1～14天。该方案每3周1次，共8次。

1.3 观察指标 （1）化疗情况：8个周期化疗完成率、完成的化疗周期数。（2）营养指标：首次化疗前及每个化疗周期后PG-SGA评分、BMI以及血清总蛋白、白蛋白水平。（3）骨髓抑制：主要表现为血三系减少，包括白细胞抑制、粒细胞抑制、血小板抑制和血红蛋白抑制等。按照WHO抗癌药物常见毒副反应分级标准将骨髓抑制程度分为0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级，将同一患者各项指标骨髓抑制程度最严重的分级确定为该患者的骨髓抑制分级。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0统计软件。计量资料呈正态分布用表示，组间比较采用两独立样本t检验；呈偏态分布用 M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者化疗情况比较 观察组有3例（男2例，女1例）退出研究，对照组有4例（男、女各2例）退出研究。观察组97例患者中，通过营养教育即可满足目标需要量16例，采用营养教育联合ONS 39例，采用TEN、PPN、TPN（治疗过程中采取的最高营养治疗模式，所有患者无跨阶梯治疗）分别为21、17、4例。观察组8个周期化疗完成率为81.4%，明显高于对照组的66.7%，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组完成的化疗周期数明显多于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者化疗情况比较

2.2 两组患者营养指标比较 两组患者化疗前及第1、2、3个化疗周期后PG-SGA评分、BMI以及血清总蛋白、白蛋白水平比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；第4个周期开始，观察组PG-SGA评分均低于对照组，BMI及血清总蛋白、白蛋白水平均高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。对照组末次化疗后与化疗前营养指标比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；与观察组末次化疗后营养指标比较，差异亦均有统计学意义（均 P＜0.05），见表 3。

表3 两组患者营养指标比较

2.3 两组患者骨髓抑制发生率比较 两组患者整个化疗周期中出现的骨髓抑制以Ⅰ～Ⅱ级为主，观察组白细胞抑制、粒细胞抑制总发生率均明显低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；两组患者血红蛋白抑制、血小板抑制总发生率比较，差异均无统计学意义（均P ＞0.05），见表 4。

表4 两组患者骨髓抑制发生率比较

3 讨论

以奥沙利铂为基础的化疗方案在结直肠癌的综合治疗中必不可少。然而，由于骨髓分化程度低，分裂相对旺盛，奥沙利铂在抑制DNA合成[9]、产生细胞毒性反应及抗肿瘤活性的同时，也会损伤机体的骨髓造血系统及造血微环境，从而导致血细胞减少，并引起一系列并发症[10]。据报道，接受奥沙利铂治疗的结直肠癌患者中有45%～77%会出现骨髓抑制。在结直肠癌多学科综合治疗中，肿瘤营养治疗是重要组成部分之一[11]。约40%～65%的结直肠癌患者被诊断为营养不良[12]。美国肠外肠内营养学会和欧洲肠外肠内营养学会均指出，当消化道恶性肿瘤患者存在营养不良风险或发生营养不良时，在化疗期间需给予营养治疗[6，13]。多项研究表明，结直肠癌化疗患者的营养状况、免疫功能、体力状况、生活质量、治疗耐受性及依从性等经过营养治疗后能得到有效改善[14-16]。但是，约71%营养不良的肿瘤患者未得到有效的营养治疗[17]，近20%的肿瘤患者直接死于营养不良或相关并发症[18]。因此，对结直肠癌术后辅助化疗患者常规进行营养评估并给予及时的营养治疗具有重要临床意义。

本研究观察组采用五阶梯营养治疗，根据患者性别、年龄、日常饮食、营养状况、病情变化及不良反应等制定出科学、合理且均衡的个性化营养方案，从而保证机体对营养素的摄入需求，避免机体营养素自我消耗[19]，同时观察了患者的化疗情况、营养状况及骨髓抑制情况。观察组8个周期化疗完成率明显高于对照组（常规营养治疗），提示五阶梯营养治疗有助于提高结直肠癌患者对化疗的耐受性。在营养状况方面，两组患者化疗第1、2、3个周期后营养指标比较，差异均无统计学意义；第4个周期开始，观察组PG-SGA评分均低于对照组，BMI及血清总蛋白、白蛋白水平均高于对照组，差异均有统计学意义。笔者认为该现象可能与患者心理变化、对化疗及不良反应的适应、临床对症预防处理等情况有关。此外，对照组患者末次化疗后营养状况较化疗前有所下降，提示化疗导致结直肠癌患者营养状况进一步恶化，但第4个周期开始观察组营养状况明显优于对照组，提示五阶梯营养治疗对结直肠癌患者的营养状况具有一定的改善作用。在骨髓抑制方面，肿瘤营养治疗能否起到改善作用，目前尚存争议。Monika等[20]选取了117例结直肠癌术后辅助化疗患者并随机分为ONS组和对照组，连续监测12周发现两组患者骨髓抑制发生率比较差异无统计学意义；笔者认为可能与观察周期短、营养治疗方式单一等有关。本研究在每次化疗结束后定期复查血常规并评估骨髓抑制情况，连续观察化疗全周期的结果显示五阶梯营养治疗能明显改善患者白细胞抑制、粒细胞抑制，与武四美等[4]、李帆等[21]的研究结果一致；但对于血小板抑制、血红蛋白抑制无明显影响。可见，五阶梯营养治疗可缓解结直肠癌患者术后化疗所致骨髓抑制（白细胞抑制、粒细胞抑制）。笔者分析原因，可能是由于白细胞及粒细胞半衰期短，而血小板半衰期较长，红细胞系半衰期更长，因此白细胞及粒细胞下降是骨髓抑制的首发表现且红细胞系的变化不易从外周循环池中反映出来。

综上所述，五阶梯营养治疗有助于缓解结直肠癌患者术后辅助化疗所致骨髓抑制（白细胞抑制、粒细胞抑制），提高化疗周期完成率，改善患者营养状况。