中西医治疗帕金森病抑郁研究述评

刘 明，杨丽静，张鑫杰,2

(1. 河北中医学院，石家庄 050091； 2. ．河北省中医院，石家庄 050011)

近年来，帕金森病(parkinson’s disease，PD)非运动症状越来越引起研究者的关注，常见的非运动症状包括精神障碍、睡眠障碍、感觉障碍、自主神经功能障碍等。其核心症状包括情绪低落、乐趣丧失、兴趣缺乏，伴随症状有注意力不集中、负罪感、妄想或幻想、自杀念头或行为、精神运动性迟滞或激越、睡眠紊乱、食欲紊乱、体质量减轻等。帕金森病抑郁(parkinson’s disease with depression，PDD)的临床特征与单纯性抑郁不完全相同，PDD患者的负罪感、失败感程度更严重，心境更加恶劣、悲观，但往往仅有自杀念头而无自杀行动[1-2]。尽早识别PD患者的抑郁症状并进行有效干预，有利于其生存质量的提高[3]。

1 发病率

我国对PD发病情况的研究可以追溯到20世纪80年代。1项涵盖全国6省市的调查显示，PD患病率为44/10万[4]，主要发生在65岁以上的老年人，且患病率随年龄增加呈上升趋势。Zhang等[5]对北京、西安和上海的调查显示，年龄大于65岁的老年人群PD发生率为1.7%，据此数据估计全国约有221万PD患者。但由于纳入标准与评定量表尚不统一，其发病率的报道差异也较大[6]。1992年Patrick和Levy’s首次报道了PDD的发病率仅为7%。2008年，Reijnders将抑郁分为轻型、重型和恶劣心境三型，其所占比例分别为22%、17%、13%。2011年，Vander Hork[7]等对256名PD患者调查发现，伴有轻中度抑郁者为36.3%，而伴重度抑郁者为12.9%。相关研究表明，我国PD患者中PDD的发病率在19.4%～72.8%之间不等，平均发病率约40%～50%。总之，抑郁症状对PD患者生活质量的影响不可小觑[8-10]。

2 发病机制

2.1 现代医学对PDD的认识

目前，西医对PDD发病机制的认识尚不完全明确，多数研究者认为是社会-心理因素与内源性生物学因素共同作用的结果。一是PDD是PD本身的症状，与神经解剖和生化等生物学因素相关。Braak等[11]将PD患者中枢神经系统病理改变分为6期，其中2～3期即出现脊核、蓝斑、脑桥等核团受累，即可出现抑郁症状，说明抑郁症状可能是PD病程进展的一个临床表现。神经递质的异常存在是导致PD患者出现抑郁症状的直接原因。有研究证实，边缘叶-皮质纹状体-苍白球-丘脑环路(limbic-cortical-striatal-pallidal-thalamic，LCSPT)与其抑郁症的发生有重要关系，这一环路将眶前额叶皮质、杏仁核、海马、腹内侧纹状体、丘脑中央核、腹侧苍白球联系在一起，并通过脑内多巴胺(DA)、5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)等神经递质的相互作用调节情感、内脏反应和认知功能[12]。此外，脑源性神经营养因子、皮质激素、炎性因子、肠道菌群等也与PDD的发病有一定的相关性[13]。二是反应性症状，PD患者因其运动功能障碍致躯体功能缺失，社会地位改变及人际关系变化等产生的一种心理应激反应。其中，病情进展较快的患者更不易在短期内适应由疾病带来的各种问题而具有更高的抑郁发病风险。

2.2 中医学对PDD的认识

中医学并没有PDD相对应的病名，认为是“颤证”与“郁证”合并范畴，“郁证”为“颤证”之变证，“郁证”是因患有“颤证”后情志不畅、气机不舒而致，即“因病致郁”。“颤证”又名“振掉”，《素问至真要大论篇》曰：“诸风掉眩，皆属于肝”，其中“掉”指肢体震颤摇动。《素问·五常政大论篇》又有“其病摇动”“掉眩颠疾”“掉振鼓栗”等描述，不但指出病因及主症，还提出了本病以肢体摇动为主要症状属风象，与肝肾有关。其基本病机是肝风内动，筋脉失养。抑郁症属于中医学“郁证”范畴。中医学认为，气的升降出入协调平衡才能维持人体正常的生理活动，肝藏血，主疏泄，性喜条达，体阴而用阳，肝“体阴”与“用阳”需保持平衡，机体才能处于和谐状态。郁证总属情志所伤，肝气郁结导致肝失疏泄、脾失健运、心失所养、脏腑阴阳气血失调等一系列病变。《古今医统大全·郁证门》[14]云：“郁为七情不舒，遂成郁结，既郁之久，变病多端。”《景岳全书·郁证》[15]有：“凡五气之郁，则诸病皆有，此因病而郁也。至若情志之郁，则总由乎心，此因郁而病也。”可见，PDD与单纯郁证的中医病因病机是不完全相同的。

肾藏精，主骨生髓，肾虚则脑髓失充，脑窍失养。《素问·灵兰秘典论篇》云：“肾者，作强之官，伎巧出焉”，指肾气充足，可使筋骨强劲，动作敏捷有力。《证治准绳·颤振》[16]指出：“此病壮年鲜有，中年以后乃有之，老年尤多。夫老年阴血不足，少水不能制盛火，极为难治。”肝在体合筋，在志为怒，肝阴不足，筋脉失养，可见肢体麻木、震颤等症状；肝血不足，肝体失润，疏泄不利，肝郁气滞，可出现情志抑郁、心烦易怒等一系列郁证症状。肾为肝之母，肾水可以涵养肝木；肝肾同源，皆由脾之运化的水谷精微所滋养，可见PDD的发病离不开肝脾肾三脏。如马云枝等[17]认为，肝肾亏虚、筋脉失养是帕金森病的发病基础，脾虚痰浊、瘀血内生是病机关键，PDD是在肝肾亏虚的基础上并发肝气郁结，是“因病致郁”的结果。宋秋云等[18]认为，PDD的病因多因肝脾肾俱虚、气血两虚、筋脉失养、虚风内动所致，肝脾肾俱虚则心失所养、气机不和、血行不畅、痰瘀阻络而并发抑郁状态。因此，PDD的治法也应与单纯郁证不同，在给予疏肝解郁的同时更应重视健脾、补益肝肾，使脾胃得健、肾精充足则生化有源，肝体得养，筋脉得以濡养，震颤、强直等症状得以缓解；肝之疏泄正常发挥，情志得以舒畅[19]。

3 临床诊断标准

PDD的诊断较难，目前尚无特异性诊断标准，2006年美国国立卫生研究院在《美国精神障碍诊断与统计手册》第4版(DSM-Ⅳ)的基础上制定了PDD的临时诊断标准[20]。临床还常采用抑郁症状的评估量表来协助诊断。目前常用的抑郁量表有汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、蒙哥马利抑郁量表(MADRS)、Corne痴呆伴发抑郁的评定量表、Beck抑郁自评量表(BDI)、老年患者抑郁量表(GDS)、抑郁自评量表(SDS)等。但这些诊断方法都有其局限性，其诊断主要是基于抑郁症状的表现，可能会忽视其他影响因素，而在PD抑郁的诊断中，须考虑到多种因素的影响[21]。

4 治疗

4.1 西医治疗

西医治疗主要包括药物治疗和非药物治疗。

4.1.1 药物治疗 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)：目前SSRIs被认为是治疗PDD的一线药物[22]，包括舍曲林、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、西酞普兰，统称“五朵金花”。这类药物的主要作用途径是选择性抑制神经突触前膜对5-HT的再摄取。其对5-HT选择性高，对其他递质作用很小或无，不良反应小，服用方便，用药大约2～4周起效。但应注意避免与单胺氧化酶抑制剂合用，以免引起5-羟色胺综合征。

三环类抗抑郁药(TCAs)：相比SSRIs，TCAs如去甲替林及地昔帕明似乎起效更快，其主要是通过介导抗胆碱能或DA能机制，阻断神经突触前膜对5-HT和NE的再摄取。TCAs在改善PD抑郁症状的同时对其运动症状也有改善作用。但TCAs对组胺受体及毒蕈碱受体也起作用，因此副作用较大，使用过程中可能出现口干、视物模糊、心率失常、排尿困难、便秘、直立性低血压等副作用，或可造成过度镇定、加重认知损伤、出现精神症状等。

5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)：SNRIs类药物具有双重作用，在阻断5-HT再摄取的同时，尚可阻断NE的再摄取，代表药物有文拉法辛、度洛西汀，这类药物与SSRIs相比，对5-HT的抑制作用稍弱，对NE再摄取的抑制作用也不像TCAs那样强。有研究显示[23]，SNRIs是一种新型的抗抑郁药，改善PD患者抑郁症状安全有效。

多巴胺能激动剂：多巴胺受体激动剂可同时改善PD患者的运动及非运动症状，具有潜在抗抑郁疗效，尤其是普拉克索得到研究者的关注。2010年Barone[24]等研究显示，与安慰剂相比，普拉克索对PD抑郁症状的改善效果可高达80%。

4.1.2 非药物治疗 心理干预疗法：目前PD尚无法治愈，尤其对于低龄患者，面对沉重的社会压力，且随着疾病进展运动功能障碍逐渐加重、社会功能减退，易产生负罪感、无望沮丧感，这些患者更需要心理护理。有研究显示，对PD患者实施常规护理加心理护理，能有效改善其焦虑、抑郁等不良心理情绪[25]。陈敏等[26]给予对照组常规药物与饮食、生活等基础治疗，治疗组在对照组基础上加心理干预治疗，结果显示心理干预可有效减轻PD患者的抑郁症状，提高疗效及生活质量。

双侧丘脑底核脑深部电刺激治疗(STN-DBS)：DBS为治疗PD的主要外科手段，研究表明，其不仅可改善PD患者的运动症状，还能改善部分非运动症状。如STN-DBS可改善PD患者的中重度抑郁症状。STN-DBS术对抑郁情绪的改善可能与多种因素相关，如STN-DBS的电极触点可直接抑制丘脑底核的边缘亚区，间接影响皮质基底节边缘环路，进而控制患者的情绪，还可影响单胺能神经通路，对患者生活质量、运动症状的改善也可能降低患者的抑郁情绪。伊新艳等[27]研究表明，STN-DBS治疗6个月后PD患者抑郁、焦虑程度明显改善。黄星星等[28]观察双侧SDN-DBS对PD患者认知功能、抑郁和焦虑的影响，实验组患者HAMD评分与术前相比，在术后3个月有明显改善。

重复经颅磁刺激治疗(rTMS)：rTMS是一种新兴的物理治疗技术，具有无创、无痛的治疗优势。其基本原理是利用高、低频刺激产生不同的作用进行刺激治疗，当刺激频率>1 Hz时可增强皮质兴奋性，<1 Hz时可以降低皮质兴奋性。不同患者的大脑功能状况不同，故刺激部位、频率、强度及治疗持续时间等亦不同。有研究显示[29]，rTMS不仅可改善PD的抑郁症状，对其运动功能及其他非运动症状如失眠也有治疗效果。汤义平等[30]采用高、低频rTMS治疗PDD，其临床疗效确切且不良反应少。

电休克治疗(ECT)：电休克疗法是治疗重症抑郁障碍的一种有效方法，尚可以改善PD患者精神症状，这对抗抑郁药物不能耐受或无效的PDD患者是一种很好的选择，其机制或是提高脑内NE和5-HT水平，进而NE可以提高基底节区DA水平[31]。1项纳入116例PDD患者的系统综述显示[32]，经过ECT治疗，PD患者的抑郁症状改善率达93.1%。

4.2 中医治疗

中医治疗具有整体辨证论治、个体化精准治疗的独特优势，其毒副作用相对较小及停药病情不易反复。PDD的中医证候特征与单纯郁证有所不同，中医药治疗PDD也综合考虑，不能只顾其抑郁症状[33]。

4.2.1 中药复方治疗 补肾益肝、疏肝解郁法：张克飞等[34]观察平颤解郁汤治疗肝肾阴虚型PDD的临床疗效，治疗后实验组总有效率95.83%，优于对照组75.00%。王德刚[35]等运用补肾疏肝法治疗PDD，对照组给予多巴制剂及盐酸舍曲林，治疗组加用补肾疏肝方，治疗后治疗组HAMD积分低于对照组，且每日服用盐酸舍曲林平均剂量减少，而对照组较治疗前增加。苏涛[36]将78例肝肾不足型PDD患者随机分为2组各39例，观察组在对照组的基础上给予自拟补肾疏肝方，治疗后观察组HAMD、UPDRS、PDQ-39和中医证候评分均明显低于对照组，且不良反应低于对照组。

健脾养血、理气疏肝法：脾为“后天之本”，气血生化之源，脾在体合肉主四肢。脾虚则气血生化乏源，肝肾失养，同样可以出现PDD的一系列症状。临床常用逍遥散为主方加减，或应用中成药疏肝解郁胶囊治疗。如刘霞[37]应用逍遥散治疗PDD，治疗8周时，HAMD评分与对照组比较差异有统计学意义。刘红等[38]观察疏肝解郁胶囊治疗PDD的临床疗效，对照组给予舍曲林口服，观察组给予疏肝解郁胶囊口服，治疗后舒肝解郁胶囊组总有效率达83.33%，与舍曲林组的85.29%效果相当，且2组HAMD及UPDRS-Ⅱ、UPDRS-Ⅲ评分差异不明显，由试验结果可见，舒肝解郁胶囊治疗PDD效果与舍曲林相当。

滋补肝肾、活血化瘀法：郭云霞[39]采用补肾活血颗粒加多巴丝肼片治疗PDD，对照组给予中药安慰剂加多巴丝肼片，治疗3个月时较治疗前比较，2组HAMD评分均无明显改善；治疗6个月时2组间HAMD评分比较有显著差异。李敏等[40]研究补肾活血中药对PDD的治疗作用，对照组给予多巴丝肼片治疗，治疗组加用补肾活血中药治疗，与治疗前比较，治疗组HAMD评分较治疗前显著下降，对照组无显著变化，且治疗组5-HT、NE测定值较治疗前显著升高。

4.2.2 针灸治疗 针灸治病具有操作简便、疗效确切等优点，治疗PDD常以督脉、手足厥阴、手少阴经穴为主。百会、四神聪既可醒脑开窍、宁心安神，又可祛风定颤。风府是祛风的要穴，有很好的疏散风邪和调节情绪的作用。肝之原穴太冲与合谷穴合称“开四关”，可调畅气机、通行气血，以调达肝气、养血柔筋。内关为心包经络穴和八脉交会穴，有宁心安神的功效。肝肾亏虚者可加肝俞、肾俞；痰气郁结者可配丰隆；心神失养、心脾两虚者可加心俞、脾俞。李明等[41]在给予同等剂量黛力新的基础上，针刺太冲、内关、神门、百会、风府、肝俞、肾俞穴，疗效优于单纯药物组。叶家盛等[42]采用针刺四关穴结合重复经颅磁刺激治疗PDD，对照组给予单纯rTMS治疗，治疗后治疗组HAMD、UPDRS(II-III)评分优于对照组。夏毅等[43]运用电针针刺百会、印堂、四神聪、太冲、三阴交等穴治疗PDD，治疗后电针组血清脑源性神经营养因子水平和HAMD评分均优于单纯西药组，且总有效率90.0%优于单纯西药组的83.3%。

4.3 中西医结合治疗

西医治疗PDD主要以抗抑郁药物为主，长期应用可能会产生一定的副作用。近年来，许多专家研究中西医结合方法治疗PDD，这样既可以减少西药的用量，又可增加治疗效果；在治疗抑郁症状的同时，又可兼顾PD的运动症状及其他非运动症状，可谓是协同作用。如李玮[44]等观察颐脑解郁方联合帕罗西汀片治疗肾虚肝郁型PDD的临床疗效及对血清5-HT、NE水平的影响，对照组仅给予帕罗西汀片，治疗后2组PDD患者血清5-HT、NE水平均显著上升，且研究组5-HT、NE上升更明显。周荣[45]等将60例PDD患者随机分为2组，治疗组给予中药汤剂配合文拉法辛，对照组单用文拉法辛，比较2组治疗3个月后的抑郁程度，结果显示中西医结合组治疗PDD的疗效显著优于单纯西药治疗组。梁湛等[46]用艾司西酞普兰联合加味逍遥散治疗PDD，对照组给予艾司西酞普兰(10 mg/次，1/d)，治疗后联合组HAMD、UPDRS、PDQ-39评分均优于艾司西酞普兰组。刘尧斌等[47]采用疏肝解郁胶囊联合帕罗西汀治疗PDD，总有效率90.0%高于单纯帕罗西汀组的70.0%，观察组患者的不良反应发生率35%显著低于单纯西医治疗组75%，且UPDRS评分明显低于对照组，即在治疗抑郁症状的同时尚可改善其运动症状。

5 问题与展望

随着社会老龄化趋势的加剧，PD患病率逐年增加，PDD的发病率也随之上升，抑郁症状的出现严重影响了PD患者的生活质量，加重了PD患者的运动障碍。PDD是生物化学、神经病理学和社会心理因素等多因素互相作用的结果。从中医角度看，多数学者认为PDD的中医基本病机为肝肾不足、肝气郁结，病位主要在脑，与肝脾肾三脏密切相关，病机性质多属于本虚标实，本虚多以肝肾阴虚为主，标实多为肝气郁结，与风、火、痰、瘀等多因素相关。西医治疗主要以抗抑郁药物为主，但长期服用易产生药物依赖性或撤药困难。随着PD病情的进展，累及的病变部位也越来越多，其临床症状较复杂，需要同时针对每一症状应用多种药物联合治疗，有时某些药物合用会出现一定的副作用。中医及中西医结合治疗PDD有一定的优势，在治疗抑郁症状的同时又可兼顾PD的运动症状及其他非运动症状，可减少西药的用量，起到“增效减毒”的作用。但同时也存在着一些问题，如中医辨证方法不统一，缺乏大样本、多中心临床研究，可重复性较差，单纯应用中药治疗可能起效较慢，短时间内达不到理想的效果，使得部分患者难以坚持。因此，为了解决这些问题，提高患者的生活质量，今后仍需进行大规模、多中心的中医或中西医结合临床研究，进一步研究新型、有效的药物及治疗方案，为治疗PDD探索新方案，以减少患者的痛苦，提升患者的生存质量。