中医药干预动脉粥样硬化易损斑块的机制研究述评❋

漆仲文，李 萌，朱 科，严志鹏，杨潇雅，冀 楠，吴 丹，张军平Δ

(1. 天津中医药大学第一附属医院，天津 300193； 2. 天津中医药大学，天津 300193)

中医药对于易损斑块的认识源于胸痹心痛病、真心痛等。《黄帝内经·素问》云：“正气存内，邪不可干。”叶天士强调“久病入络”，王清任倡导“久病入络为瘀”，提示易损斑块的形成与正气亏虚、毒邪阻络有关。与AS“由内而外”病机有相似之处，固护正气可以起到早期预防、正气充则管壁安的作用。同时，营卫交会功能异常、痰瘀毒等病理产物堆积阻滞脉络。在此过程中，营气与血管内皮、卫气与血管外膜具有相关性，而脉络是营卫交会生化的主要场所，与外膜滋养血管功能相似。“营卫由络以通，交会生化”是对其生理特点的概括，同时与动脉粥样硬化“由外而内”发病机制具有相似性。

1 现代医学对易损斑块的认识

易损斑块是指易于形成血栓或可能迅速进展为罪犯病变的斑块，主要包括破裂斑块、侵蚀性斑块和部分钙化结节性病变，具有纤维帽薄、脂质核心大，含有大量巨噬细胞在内的炎症细胞及少量的平滑肌细胞的特点，同时易损斑块具有动态演变过程，在炎症刺激、胆固醇沉积等病理因素下，斑块内新生血管破坏，加速了易损斑块进展，引起临床急性心血管事件[1]。其中主要受以下诸方面影响较为明显：一些促炎细胞与炎性因子导致纤维帽变薄，脂质核心增大，斑块破裂[2]；血浆脂蛋白与冠心病发生具有独立相关性，可能是与沉积在血管内膜的脂蛋白激活血小板有关[3]；冠脉搭桥术后的再发桥血管病变也影响易损斑块进展，与血栓形成、微循环障碍等有关[4]；斑块内新生血管的结构及功能对于易损斑块的稳定性是关键性的影响因素[5]。

综合上述认识，通过抑制炎性反应可以延缓AS进程，稳定易损斑块；调节脂质代谢可减少氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)形成，增加斑块稳定性；改善细胞外基质重构，减轻基质降解，可抑制纤维帽变薄，稳定斑块；血管内皮结构与功能的完整，对于AS发展至关重要，成为易损斑块的始动环节；斑块内新生血管的数量及功能影响着斑块的进程，通过抑制斑块内血管新生，促进新生血管成熟化，稳定易损斑块。

2 中医药对AS易损斑块的认识及辨证施治

2.1 从毒邪理论对易损斑块的施治

张京春[6]对易损斑块所致急性心血管事件的研究中，提出“毒邪致易损斑块”的病机认识，并由“毒”致“瘀”、由“瘀”致变的病机演变过程，解毒活血可能是有效的治疗策略。张金生[7]在对毒邪不同来源致病特点分析，结合易损斑块形成与破裂的不同病变，认为痰湿、浊毒之邪是斑块形成的基础，毒邪可能是易损斑块破裂的关键，痰瘀之邪在脉管堆积不散，使痰-瘀-毒三者胶着难去、病情反复，进一步损伤正气[8]。营血的充盛、畅利能保证心之大主功能正常，在病理状态下则致营血成为“浊毒”，其产生可能与外邪侵袭与正气亏虚有关，“血浊”引起易损斑块的形成[9]。胸痹病的病机总属本虚标实，痰湿、浊毒、瘀血即为病理产物，同时是病机变生过程的关键[10]。

2.2 从内虚外毒理论对易损斑块的施治

易损斑块具有致病突然、病情多变的特点，一定程度上与风邪致病“善行数变”的特点相似。真心痛是由“虚风内动”引发实邪致病，气虚血瘀为真心痛的主要病机，瘀血阻滞脉络变生热毒；瘀阻日久，络脉失荣，虚风内动，因此治以益气活血，同时兼顾“络风内动”特点，施以风药以稳定斑块[11]。机体正气亏虚，加之外来之寒邪，内生痰湿、浊毒、瘀血为患，形成本虚标实致病特点[12]。王东升[13]认为，内生诸邪的产生在外责之于饮食不当，在内责之于中焦脾胃虚弱，变生痰湿之邪，久之则成瘀血、浊毒，痰瘀互结阻滞心脉则发为胸痹心痛病。么明玉[14]认为，胸痹心痛病患者在阴津亏虚基础上出现虚热内生，致脉络失养、凝血为患。周仲瑛[15]提出AS虽是以血以脉为病变基础，心脉失和为主因，但心脉不和责之脏腑亏虚，心脉充盈责之津血充盛，津血同源，肝肾为本，因此治以滋补肝肾，兼以驱邪为标。

2.3 从络病理论对易损斑块的施治

吴以岭院士[16]认为，中医之脉络既是心脉系统中重要的组成部分，又是独立的器官。脉络虚滞是AS的早期病理表现，脉络郁滞则致津液代谢失常，继发痰瘀毒等病理产物，积聚日久则致脉络壅塞；脉络失荣，津液输布障碍，津凝血滞为痰瘀，进一步胸阳不展、络脉失去温煦而猝然发病[17]。络脉瘀阻是从早期的功能损伤到器质改变，病变特点与AS内膜增厚、脂质沉积相似；络脉绌急是在感受外邪、情绪刺激下的络脉突发痉挛，络脉绌急与络脉瘀阻相互为患[18]；络脉壅塞是AS发病的严重病变阶段，可引起壅塞区域的急性缺血改变[19]。因此，针对以上病机的认识，常选用濡络、养络药物，同时兼以活血化瘀。

2.4 从营卫理论对易损斑块的辨证施治

《黄帝内经》言：“营在脉中”“卫在脉外”，两者虽各行其道，但并非孤立独行；营卫相互交会、贯通，维系津液之间的相互转化，维持络脉正常功能。营血与血管内皮功能、卫气与管壁外膜神经-内分泌-免疫功能相似。血管内皮分泌血管活性物质，影响血管的收缩舒张、凝血与抗凝[20]，卫气对脉络及血液运行的调节主要是通过外膜交感与副交感神经对外膜滋养血管血液调节以及对大血管收缩舒张功能实现的。

管壁外膜分泌肾上腺素能、乙酰胆碱等活性物质，起到调节局部血液供应、改变微循环阻力的作用。同时管壁分布的周围神经对局部血管平滑肌的舒缩功能有调节作用，其中包括神经-内分泌-免疫等多种系统在内的调节作用。营卫功能失常可导致血液瘀滞的病理状态。如《伤寒论》：“营卫不通，血凝不流。[21]”“营卫交会生化”之场所，孙络是病变的起始环节，起初为脉络瘀阻，痰停津凝，脉络久瘀则络体失养，营卫失和，痰邪、浊毒、瘀血相互胶着难消，形成恶性循环，最终导致络脉虚滞、孙络壅塞，日久变生诸病[22]。此外，络脉结构和调节功能损伤，影响气血津液的输布[23]。

3 中药干预AS易损斑块的机制

针对AS易损斑块以脏腑阴阳亏虚、气血功能不足为本， 痰饮、湿浊、血瘀等病理产物相互瘀结为标的特征，形成“虚、痰、毒、瘀”的病机演变过程。中药单体从补虚、化痰、解毒、活血等方面进行机制研究。

3.1 调节脂质代谢干预易损斑块的机制

黄玉晶等[24]以中药复方养心颗粒干预AS易损斑块家兔模型，发现养心颗粒可降低血液中HDL的含量，达到稳斑调脂的作用。孙慧君[25]研究消斑固斑片可不同程度地降低模型家兔血清中LDL、TG含量，是斑块处于稳定状态的关键。文川等[26]观察活血化瘀类药物对脂质在血管内皮的沉积是否有影响，选取丹参、当归药物，表明此类药物不同程度都对脂质的沉积与代谢有一定影响。郭杨志等[27]研究表明，调脂通脉颗粒在降低TG、TC基础上，可以同时抑制与其相关载脂蛋白的特异结合，具有更重要的治疗意义。

3.2 抑制炎性反应干预易损斑块的机制

吴伟等[28]研究表明，解毒活血方能下调AS模型兔CD40 L、IL-1β表达，即通过抑制斑块内炎性反应延缓病情进展。彭婧嫔等[29]研究清热化痰活血方是否对超氧化物的表达有影响，炎性因子反过来影响着超氧化物的表达，结果进一步验证了假设。张军平等[30]研究表明，四妙勇安汤可通过调节AS大鼠模型的SOD、MDA、IL-1、TNF-α、MCP-1水平及NF-κB表达水平，不同程度地抑制炎症反应及氧化应激，阻止血管内皮进一步损伤，稳定易损斑块。颜晓睿等[31]研究表明，复方稳斑汤可通过影响ApoE-/-小鼠AS模型的HSP70和PPAR-γ的表达以稳定易损斑块，可通过抑制炎症反应达到保护心血管系统的作用。郑广娟等[32]采用ApoE-/-小鼠建模，观察到虎杖、厚朴均能改善主动脉斑块稳定性，其中IL-6、hs-CRP等炎性因子表达相对减少。张湜等[33]发现，搜风祛痰复方可上调AopE-/-小鼠的自噬相关基因Beclin-1和凋亡相关基因Bcl-2的表达，使血管粥样斑块的脂质蓄积和炎症细胞明显减少，使斑块更趋稳定。

3.3 干预氧化应激抑制易损斑块的机制

王怡等[34]研究发现，麝香通心滴丸可以明显提高AS家兔血清SOD的活性，降低血清MDA含量、髓质过氧化物酶(MPO)活性以及氧化修饰低密度脂蛋白(ox-LDL)含量，其以提高机体抗氧化能力、减轻氧化应激损伤反应为途径稳定斑块。段炼[35]等研究通心络在改善受损血管内皮时，发现通心络也可调节缺血再灌注损伤心肌处的氧化应激相关T-AOC、T-SOD的表达水平，同时抑制MDA的表达，通心络可以保护血管内皮同时提高抗氧化能力，减轻两者之间的协同损伤。尹玉洁等[36]研究表明，桂芍通络胶囊可以调节外膜血管的内分泌作用，改善外膜VV的SOD、T-AOC含量，减少MDA表达，更有效地从“由外而内”发病机制说明氧化应激对外膜VV的影响。

3.4 调节新生血管干预易损斑块机制

许颖智等[37]研究发现，四妙勇安汤可以通过抑制AS家兔斑块内P38MAPK以及血管内皮生长因子(VEGF)蛋白和基因表达，从而抑制斑块内血管新生。庞晓丽等[38]研究表明，补阳还五汤能够通过调节与周细胞募集相关的bFGF、PDGF在斑块内表达，既能影响斑块内新生血管，又对VV的成熟化有重要调节，进而稳定斑块。陈广进等[39]结果表明，温阳活血解毒方可以调节炎性细胞、胶原纤维、细胞外基质的表达，直接影响易损指数，起到稳定斑块的作用。郎艳松等[40]研究表明，通心络有助于减少与血管新生直接相关的VEGF及其受体的表达，对外膜VV的新生也有抑制，减少炎症介质进入斑块内，延缓易损斑块的进展。

3.5 保护血管内皮功能干预易损斑块的机制

张铁忠等[41]研究发现，通脉益智胶囊能够调节TXB2、PGF1α关键蛋白的表达，通过保护内膜起到稳定斑块作用。李晓东等[42]研究发现，活脉饮能增加血管内皮的血液供应，保护血管内皮细胞，可能是通过提高NO含量，降低ET的表达起效。蔡海荣等[43]研究发现，灯盏细辛注射液能够调节微循环的血管舒缩，进而影响血管内皮的血供。王强等[44]研究显示，黄芩提取物黄芩苷通过抑制NF-κB的激活、下调其靶点炎症因子的活性，保护血管内皮，进一步抑制AS病变进展[45]

3.6 抑制细胞外基质降解干预易损斑块机制

郭茂娟等[46]研究表明，心脑血脉宁降低AS家兔细胞外基质MMP-2表达，调整MMP-2与其抑制剂TIMP-2的比例，减轻细胞外基质的降解，改善新生血管基底膜的结构，促进新生血管成熟化。大黄素是大黄的一种主要有效单体，其能下调 AS 小鼠斑块中 MMP-2 和 MMP-9 的表达, 上调基质金属蛋白酶抑制剂-1(TIMP-1)的表达，增强斑块的稳定性[47]。王建辉等[48]实验表明，痰瘀同治方通过降低MMP-9在主动脉表达，同时升高TIMP-1在主动脉表达，调节细胞外基质降解，稳定易损斑块。李七一等[49]研究也同样表明，通心络通过调节MMP-9/TIMP-1比例，对于新生血管基底膜的重建有关键作用。

4 结语

AS是心血管疾病共同的病理基础，易损斑块是导致急性心血管事件的重要因素，因此临床中稳定斑块成为治疗AS的新理念。西医学可能是通过抑制斑块内新生血管或促进新生VV成熟化作为治疗策略，中医学在其多途径、多靶点的模式下，分别从毒邪、内虚外毒、络病理论及营卫交会方面对易损斑块进行病机探讨，结合不同发病机制探讨单味中药及中药复方在其中发挥的作用。主要涉及的机制有调节脂质代谢，减轻血管内皮脂质沉积；抑制炎性反应，促进斑块稳定性；干预氧化应激，提高管壁抗氧化活性；抑制斑块内新生血管，减少炎症介质渗入斑块；促进滋养血管成熟化，稳定易损斑块；保护血管内皮功能，阻止血管内皮损伤进程；减少基质金属蛋白酶表达，改善新生血管通透性等，延缓动脉粥样硬化病变的发展，减少心血管事件的发生。