黄芪治疗支气管哮喘的药理作用研究述评❋

朱学懿，魏 颖,2，董竞成,2△

(1. 复旦大学附属华山医院，上海 200040； 2. 复旦大学中西医结合研究院，上海 200040)

哮喘是临床常见的气道慢性炎症性疾病，常引起气道的高反应状态及可逆性的气流受阻，以喘息、气促、胸闷、咳嗽等为主要症状[1]。现代医学多采用吸入性糖皮质激素、长效β2受体激动剂、短效β2受体激动剂、白三烯受体拮抗剂及长效选择性肾上腺素2受体激动药，如福莫特罗等药物[2]的五级长期阶梯式治疗方案[3]治疗哮喘，其短期控制效果虽可，却存在着药物依赖性或复发等较多不良情况发生的可能。临床研究发现，黄芪在哮喘的治疗上发挥着重要作用且疗效明显。同时从中医角度而言，黄芪能够补肺益气，缓解哮病时存在的气虚情况。故本文针对近年来黄芪治疗哮喘药理作用的相关研究进行系统性的梳理总结。

1 现代医学对哮喘的认识

哮喘的发病机制目前多被认为与环境、遗传和免疫等因素有关，既往研究[4-5]多侧重于哮喘发病与淋巴细胞亚群、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞等炎症细胞及白介素等细胞因子参与的先天与适应性免疫密切相关。

1.1 Th1/Th2失衡学说

Th1/Th2失衡学说被认为是哮喘发病的机制之一。当机体接触变应原后，2型辅助性T细胞(Th2 cells)、固有淋巴样2型细胞(ILC2s)及其分泌的Th2型细胞因子如IL-4、IL-5、IL-13等表达明显增加[6]，所产生的炎症趋化因子作用刺激B细胞，促进IgE；不仅如此，Th1与其分泌的抗炎因子IFN-γ水平降低，引起气道炎症反应、黏液分泌过多和气道的高反应状态。孙德彬等[7]研究证实，哮喘患者外周血Th2细胞大量增生活化，Th1细胞生长受到抑制，Th1/Th2失衡造成大量致炎因子的产生，引起或加重病情。

1.2 Th17/Treg失衡学说

哮喘的发生与CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞(Treg细胞)/辅助性T细胞17(Th17细胞)失衡有关[8]。研究[9]发现，哮喘时Th17细胞及其相关IL-17细胞因子升高，诱导炎性细胞浸润，介导炎症级联反应，同时能促进Th2介导的炎症反应。Treg细胞与其分泌的IL-10具有明显的抑炎作用，既能抑制一系列致炎因子的产生，起过激状态时免疫耐受与抑制的效果，又能促进自身Treg细胞的增殖。龙兴云等[10]研究发现，IL-10的升高与改善炎症细胞浸润病变与气管平滑肌增殖有关。

2 中医学对哮病的认识

中医范畴称哮喘为哮病、哮证，其属本虚标实之证，因宿痰伏肺、痰气交阻而引起肺失宣降、肺气上逆，进而导致发作性痰鸣气喘。患者因先天禀赋不足易感外邪，引动伏痰。发时痰随气升，气阴痰阻，两者互相搏结，壅滞气道，进而引起肺失宣降，导致痰鸣如吼、气息喘促，甚至张口抬肩[11]。《灵枢·本神》提出：“肺气虚，则鼻塞不利，少气；实则喘喝，胸盈仰息”的观点。《诸病源候论》称哮病相关症状为“呷嗽”，在《气病诸候·上气喉中如水鸡鸣候》云：“肺病令人上气，兼胸膈痰满，气行壅滞，喘息不调，致咽喉有声如水鸡之鸣也。”至元·朱丹溪首创“哮喘”病名，其在《丹溪心法》中提出哮病“未发以扶正气为主，既发以攻邪气为急”的治疗原则。《临证指南医案·哮》中提出：“久发中虚，又必补益中气”，可见补气虚的中药对其有一定的治疗效果。王强[12]等研究也证实，明清时期中医药治疗哮病的用药除化痰止咳平喘药针对症状外，其中补虚药尤其是补气药占比最高。

3 黄芪治疗哮喘的中医理论基础

黄芪古称黄耆，其性温、味微甘，归肺、脾经，为补气药，主补气虚。哮喘之病证在标为肺、在本为肾，病及肺脾肾三脏，治应补益肺脾肾，故巧用黄芪能达补肺益气之效。唐·甄权《药性论》最早提出黄芪治虚喘。哮病主要因宿痰伏肺，加之外感风寒或风热，或劳倦过度，或饮食不节，或情志不调而诱发产生。肺主皮毛受累，主气司呼吸失调，卫外不固，正如《症因脉治·哮病》“或外有时令之风寒束其肌表，则哮喘之症作矣”所言。黄芪能够补虚固表，起助卫气、固肌表、补中焦之功，奏上工治未病之效[13]。哮病夙根为痰，因其壅滞气道，阻遏肺气，又被外邪引动，致使肺失宣肃。《本草求真》言：“黄耆，入肺补气。入表实卫，为补气诸药之最”，故黄芪补肺益气，能够强化肺主通调水道及主治节作用，敷布全身水液，推动气的运行，从而促进痰的排出，更是在全身气机的调节方面起到至关重要的作用，其消肿利水之效对于化痰也有一定的促进。《证治汇补·痰证》即言：“脾为生痰之源，肺为储痰之品”，而黄芪入肺脾两经，其对气的推动及脾运化作用的强化，能对哮病的宿痰起到相应改善作用。哮病乃本虚标实之证，实属慢性疾病，患者常因先天不足、后天失养而身体羸弱[14]，且后期哮病久病不愈，病程迁延，导致虚证更甚[15]。黄芪擅补益之效，能扶正祛邪、补肺益气，对于哮病尤其是其缓解期意义深远，提升自身机体抵御外邪的能力。后期出现下肢浮肿、全身困重等水湿之证时，黄芪也有显著的利尿消肿之效[16]。《医学衷中参西录》中升陷汤对于“气短不足以息，或努力呼吸，有似乎喘”起到降逆平喘的效果，也说明其中组分黄芪对于哮病治疗的有效性[17]。

4 黄芪治疗哮喘的药理作用

现代药理研究证明，黄芪不仅能增强体液免疫水平，还能提升细胞免疫水平。单体黄芪主要包括黄芪黄酮类、黄芪皂苷类、黄芪多糖类、氨基酸类、微量元素(硒、锰、铁、锌、铜)和生物碱类等[18]，其中与治疗哮喘息息相关的组分有黄芪总黄酮、黄芪总皂苷、黄芪多糖类等，均在抗炎活性、免疫调节作用及改善气道结构重塑、抗氧化方面起着不可或缺的作用。黄芪对于哮喘的治疗作用具有特异性，能重塑机体致炎/抑炎平衡调控机制，与现代医学干预手段相比，减少了药物依赖性等不良情况，使哮喘患者生存及生活质量得以改善。

研究表明，黄芪的各项药理作用均发挥了其改善肺功能的疗效，体现了中医层面黄芪补肺益气，使肺主纳气，从而主宣发肃降，使肺主通调水道，从而水湿津液得以敷布全身，使肺主治节，全身气机得以顺畅。同时黄芪入脾经兼有补脾之效，能够补益中焦，运化体内水湿，使其排出体外。黄芪能够发挥其抗炎及抗纤维化作用，通过控制炎性细胞的聚集及炎性介质的释放，抑制嗜酸性粒细胞、肥大细胞等增殖浸润状态，减轻气道的炎症级联反应，改善气道高反应性和肺功能情况。这一系列的药理作用与黄芪补虚固表、提升卫气，从而促发防御能力息息相关。同时，黄芪能下调气道黏附分子的表达，减轻上皮细胞的胶原沉积，减少气道黏液阻塞，从而使肺功能恢复。Lu Y等[19]试验表明，黄芪多糖通过抑制CXCL5、IL-8、IL-13及IL-17水平，显著降低嗜酸性细胞和中性粒细胞主导的气道炎症，还通过降低黏蛋白(MUC5AC和MUC5B)水平减少过多的黏液分泌，抑制杯状细胞分化。该过程亦可能与内质网应激的减轻有关。其黏液的抑制在中医看来是黄芪发挥补肺益气的功效及入脾经的特性，抑制痰的生成，同时对于伏痰起到气的推动和脾的运化水湿作用。此外，黄芪的免疫调节能力与抗氧化活性同样有助于肺功能的提升，能缓解患者的呼吸状态，提高其预后状态。这与黄芪助正气提升、抵御外邪，使卫气敷布全身、外合皮毛、起温暖及保卫作用有关。全守东等[20]研究表明，比起单用孟鲁司特钠的咳嗽变异性哮喘小儿，联合以黄芪颗粒治疗患儿疗效明显提升，所测得的FVC、FEV1、PEF等肺功能指标显著优化，生活质量大幅提升。

4.1 减轻炎症反应

对哮喘患者运用黄芪治疗，能够改善其气道炎症细胞的脱颗粒、聚集浸润等情况，降低气道的应激状态，减少气道黏液分泌，降低气道的高反应性。黄芪扶正祛邪，提升正气，卫外能力增强，能够阻遏外邪起到屏障和调节体温的作用。同时肺主通调水道及治节，黄芪对于全身气机能起到顺通作用。Yang XF等[21]试验发现，黄芪甲苷既能缓解哮喘小鼠支气管肺泡灌洗液(BALF)中活跃的白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞与嗜酸性粒细胞等炎症细胞水平，又能降低哮喘时增加的IL-4、IL-5、IL-13等Th2细胞相关的致炎因子。Jin HL等[22]试验进一步证实，黄芪提取物能缓解哮喘大鼠气道高反应，既可降低Th2细胞因子，又可显著增加CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞。组织学显示，肺部组织内的炎症被有效降低，并抑制炎症向肺内浸润，包括炎症细胞浸润的减少、黏液分泌和胶原沉积的减轻。Huang XF等[23]试验总结得出，黄芪甲苷能维持Th1/Th2之间的致炎/抑炎平衡状态，阻遏哮喘的发生进展。在此基础上，Jin H等[24]试验提出黄芪甲苷通过mTORC1信号通路改善哮喘小鼠的气道炎症，能够显著抑制气道高反应性，降低BALF中IL-4、IL-5、IL-17水平，升高IFN-γ水平。该环节可能还与黄芪增加CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞及对于T-bet/GATA-3的调节能力有关[25]。Yang ZC等[26]试验提出，黄芪提取物通过抑制NF-κB信号通路减轻哮喘，其降低致炎因子水平，从而改善哮喘的炎症级联反应，缓解病情。在临床层面，Wang W等[27]研究显示，黄芪注射液通过增加IL-10及Treg细胞，降低TGF-β来缓解哮喘患儿的炎症情况。邱镞文等[28]研究也表明，黄芪多糖注射液能有效降低哮喘患者BALF或痰液所含炎症细胞水平，达到显著的抗炎效果，恢复肺功能并降低不良反应的发生。

4.2 抑制气道重塑

黄芪不仅能增强气道内皮细胞的吞噬能力，控制杯状细胞增生，还能缓解黏液腺肥大，减少胶原沉积，抑制气道壁(网状基底膜、平滑肌层和上皮层)厚度的增加。黄芪补虚补气兼补肺，气的推动影响体内水湿津液的生成、输布、排泄，肺主通调水道及主治节功能恢复，从而使体内水湿津液输布、全身气机及呼吸处于平衡状态。TGF-β1是影响气道重塑的重要细胞因子，而细胞内蛋白Smads的表达能够反映TGF-β1信号的传递及其mRNA的表达。Qu ZH等[29]研究发现，黄芪提取物(芒柄花素和毛蕊花素)通过抑制TGF-β1/SMAD信号通路，能改善哮喘的气道重塑状态。Yang ZC等[30]研究进一步证明，黄芪提取物能抑制TGF-β1介导的支气管上皮细胞向平滑肌成纤维细胞的转化，减轻气道平滑肌的增生。李培培等[31]研究表明，在临床上使用黄芪多糖注射液治疗后，患者小支气管平滑肌厚度、网状基底膜厚度均变小，其细胞外基质的沉积有所改善，进而阻止病情向气道重塑状态进展。

4.3 调节免疫状态

黄芪能调节哮喘患者的细胞免疫，纠正Th1/Th2的失衡状态，使Th2细胞功能降低，Th1细胞功能增强，以调节细胞免疫处于平衡状态，抑制机体的炎症反应，有效改善患者的呼吸状态。黄芪补脾益肺、扶助正气、补虚固表，卫气升则肌表固，卫外能力从而提升，同时肺主气司呼吸，使肺的宣发肃降功能恢复。张莉等[32]试验发现，在均接受西医治疗的基础上，加用黄芪注射液静脉滴注的支气管哮喘患者临床控制显著，更能有效地提高疗效。其中与Th2密切相关的CD4+、CD8+及CD4+/CD8+均明显低于常规组，IgE水平亦低。Chen SM等[33]研究显示，黄芪提取物能纠正哮喘小鼠Th1/Th2类细胞表达的偏移，使Th1/Th2处于平衡状态，改善其免疫异常，从而缓解哮喘时的损伤情况，其作用可能与激活PPARγ活性有关。黄芪的免疫调节能力在Th17/Treg方面亦能体现，Wang W等[34]试验表明加用黄芪治疗能使哮喘患儿升高抑炎的Treg细胞，降低致炎的Th17细胞，调节Th17/Treg处于平衡状态，从而维持机体免疫内环境的稳态，减少哮喘的发作。此外，其主要成分黄芪甲苷还被观测到不仅能提升IL-10和Treg水平，还能使TGF-β水平降低，抑制炎症及气道重塑，对改善哮喘起关键作用。不仅如此，神经-内分泌-免疫(NEI)网络相关指标的紊乱亦能导致哮喘的发生，黄芪在此方面也具有相应的调节作用。Zhao FD等[35]研究表明，黄芪能够增强下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(HPA)功能，纠正NEI网络相关指标的紊乱，进一步促进促肾上腺皮质激素(ACTH)、皮质醇(CORT)的分泌，抑制免疫性炎症，控制哮喘的发生。

4.4 抗氧化

黄芪有效成分黄芪甲苷具有抗氧化活性，对自由基的清除能力极强，能抑制气道内的氧化应激反应，从而改善小鼠的哮喘状态。这可能与补肺益气后机体卫气的增加，对于机体自身的防御能力提高有所关联。有关研究[36]显示，嗜酸性粒细胞作为引起哮喘的重要因素，除能诱导肥大细胞脱颗粒之外，还能释放过氧化酶。而黄芪甲苷被证明，不仅能降低脂质过氧化物丙二醛(MDA)，还能提高超氧化物歧化酶(SOD)。李爽等[37]研究进一步证实，黄芪甲苷通过降低脂质过氧化物MDA，既能减少氧化性损伤，又能升高抗氧化酶SOD、GSH-Px，激活体内抗氧化系统，以调节体内氧化系统与抗氧化系统间的平衡，减轻氧化应激引起的肺部损伤。

5 黄芪联合西药治疗协同增效

黄芪在治疗哮喘时具有一定疗效，结合以西医常规疗法能协同增效，既能提高疗效，改善患者的肺功能，又可减少哮喘的发作次数，降低复发率。陈书文等[38]研究显示，相较于单用舒利迭(沙美特罗替卡松粉)等西药常规治疗的患者，在此基础上联合用黄芪注射液治疗的患者，临床疗效更为显著，治疗后肺功能水平恢复得更好。梅玉霞等研究[39]证实，黄芪注射液联合布地奈德治疗能显著提升哮喘患者FEV1%、FEV1/FVC指标，且降低IL-4、IL-6、IL-8、IL-17、TNF-α等致炎因子水平，既能改善患者肺功能又可控制炎性指标，与单用西药组比较，疗效显著增加。

6 结语

目前在临床应用上，治疗哮喘仍以现代医学对症治疗方法为主，以中医的治疗手段为辅。我国中医药的优势地位尚未得到充分利用，如何更好地发挥中医药瑰宝的强大能量，仍是我们要不断深入思考的问题。在黄芪治疗支气管哮喘药理作用的研究上，大多文献集中在动物及临床患者的疗效角度，未在具体通路与作用机制上进行深入探究。未来研究方向可以着重探讨黄芪治疗支气管哮喘的具体作用机制，从动物、细胞和分子等多层面，利用转基因动物、基因过/低表达细胞等深入研究黄芪抗哮喘的作用机制，发现黄芪抗哮喘的相关作用靶点，以期能在哮喘治疗和新药研发方面取得突破性进展。