播散性诺卡菌病合并肺曲霉感染1例

张银利， 高大泉， 谢亚萍， 钱申贤

诺卡菌病通常发生在激素或其他免疫抑制剂使用后、血液系统恶性肿瘤、HIV感染、器官移植术后[1]。肺部感染是其最常见的表现，也可出现播散性感染。肺曲霉病有相近的易感因素，如过敏状态（哮喘）、气道疾病（支气管扩张、囊性纤维化）、慢性肺疾病（结核、结节病）或免疫功能缺陷[2]。由于二者在临床及影像学表现上具有相似性，早期鉴别的同时也应考虑混合感染的可能。现回顾性分析1例混合感染病例，总结其临床特点及诊治过程，以期为临床工作者提供参 考。

1 临床资料

患者男，50岁，农民。因“发热伴咳嗽咯痰20 d”于2017年5月入住我院呼吸科，外院血常规：白细胞0.6×109/L↓，中性粒细胞0.1×109/L↓。既往有外伤后脾切除史。入院血常规：白细胞4.4×109/L，中性粒细胞占0.39↓，血红蛋白87 g/ L↓，血小板296×109/L。胸部CT示肺团块影，同时短期内出现皮下结节、口腔溃疡，且常规抗感染效果不佳。遂转入血液科，行骨髓常规、免疫分型、TCR基因重排，诊断为大颗粒细胞白血病，次要诊断白塞病、贫血、粒细胞减少、肺部感染。予以甲氨蝶呤联合地塞米松治疗大颗粒细胞白血病，哌拉西林-他唑巴坦抗感染，2周后体温正常，皮下结节消退，复查血常规：白细胞及中性粒细胞、淋巴细胞比例正常，轻度贫血，予以出院，口服泼尼松10 mg，3次/d和甲氨蝶呤片7.5 mg，每周1次治疗血液病。2017年9月胸部CT示病变明显吸收，继续口服激素及免疫抑制剂治疗，后泼尼松减为20 mg，1次/d，门诊随访。

2018年8月，患者因“发热伴咳嗽咯痰1 d”入院。体温39.0 ℃，血常规示白细胞16.2×109/ L↑，中性粒细胞占0.77↑，C反应蛋白（CRP） ＞160 mg/ L；胸部CT示左上肺有新增类结节样改变。考虑患者长期接受免疫抑制剂治疗，予以美罗培南联合伏立康唑覆盖常见细菌及真菌。入院后第5天痰培养报告诺卡菌，因无CLSI药敏标准，初次检测药敏结果未报。停用伏立康唑，经验性加用甲氧苄啶-磺胺甲唑0.96 g，3次/d口服。一周后体温正常，复查提示血象正常，改为哌拉西林-他唑巴坦联合甲氧苄啶-磺胺甲唑抗感染。两周后胸部CT见左上肺结节明显吸收，予出院，继续口服甲氧苄啶-磺胺甲唑0.96 g，3次/d抗感染治疗。

2018年11月，患者再次因“发热1 d”入院。入院后血常规未见异常，第3天胸部CT示肺左舌段及右下叶背段团块状阴影，痰涂片抗酸杆菌：6 条 /300视野，随后多次痰培养、结核分枝杆菌检测Xpert、肺组织穿刺培养均无结核证据，感染科会诊考虑非结核分枝杆菌。患者此次入院有发热表现，但血象正常，不似单纯细菌感染，虽然血清1，3-β-D葡聚糖检测（G试验）、半乳糖甘露醇聚糖抗原检测（GM试验）结果阴性，考虑患者免疫功能低下，结合肺部CT结节样表现，不能排除深部真菌感染，遂于入院第5天行左肺舌段肺结节穿刺，穿刺培养：烟曲霉中量。补充诊断肺曲霉病，予伏立康唑抗真菌治疗，甲氧苄啶-磺胺甲唑联合莫西沙星治疗诺卡菌。2周后患者感染好转出院，口服甲氧苄啶-磺胺甲唑和伏立康唑治疗。

尽管治疗方案进行了优化，但仍由于患者免疫功能低下而病情进展，于2019年1月再次入院，血常规示白细胞5.7×109/L，中性粒细胞占0.82，淋巴细胞占0.09，CRP＞160 mg/L，胸部CT示两肺感染明显进展，大片实变及多处空洞形成。予以哌拉西林-他唑巴坦、亚胺培南、利奈唑胺抗细菌治疗，伏立康唑抗真菌治疗，甲氧苄啶-磺胺甲唑口服。治疗1周仍反复高热，同时血培养示诺卡菌生长，菌属鉴定为皮疽诺卡菌。药敏E试验结果：对利奈唑胺、亚胺培南敏感，环丙沙星和庆大霉素耐药，莫西沙星中介。补充纸片法药敏结果：甲氧苄啶-磺胺甲唑、环丙沙星均无抑菌圈，判断为耐药。患者头颅MRI提示右侧额叶、左侧枕叶及双侧小脑半球低密度灶伴周围水肿，诊断播散性诺卡菌感染（肺、血流、中枢神经系统）。患者高热不退，家属要求转外院治疗。随访得知，患者于外院并发多种细菌及真菌感染，抗感染治疗2个月余，最后因严重感染、脓毒症休克、多脏器衰竭死亡。

2 讨论

诺卡菌病通常被认为是一种机会性感染，也可以发生在免疫功能正常的患者中。诺卡菌属分布在土壤和水生环境中[1]。本例患者为农民，可能从土壤中吸入导致感染。肺部感染是诺卡菌病最常见的表现，约三分之一患者有播散性感染，如中枢神经系统、皮肤和软组织感染。临床可表现为发热、咳嗽咯痰、呼吸困难、胸痛等呼吸系统症状，也可仅有乏力、体重减轻等非特异症状。多种影像学表现包括肺叶浸润、脓肿、空洞、胸腔积液或肺结节[3]。由于临床表现和影像学缺乏特异性，肺诺卡菌病的早期诊断困难，最常被误诊为肺结核、肺炎、肺脓肿、侵袭性真菌感染、肺癌和韦格纳肉芽肿病[4]。

细菌培养及鉴定是诺卡菌病诊断的金标准。诺卡菌为革兰阳性杆菌，呈分枝状，弱抗酸阳性，偶可呈抗酸阳性。回顾本例患者2018年11月痰涂片结果出现6条细菌抗酸阳性，并无其他结核证据，可能为诺卡菌。因诺卡菌在普通培养基上生长缓慢，常规培养常出现假阴性结果。分子生物学方法如16S rRNA基因测序、多位点序列分析和质谱技术，可帮助确定诺卡菌菌种[5]。我国内地报道以星形诺卡菌和巴西诺卡菌最常见[6]，皮疽诺卡菌较罕见。本例患者基础疾病有血液系统肿瘤，且长期接受免疫抑制治疗，成为条件性感染的高危人群。患者早期临床表现为肺部感染常见症状，肺部CT为实变和结节影。虽最终通过痰培养、血培养检测到诺卡菌，但早期未能进行基因测序明确菌种。皮疽诺卡菌是所有诺卡菌中最具有致病性的一种，可以在免疫功能缺陷患者中导致侵袭性和致命的播散性感染。皮疽诺卡菌对多种抗菌药物耐药[7]，因此，将诺卡菌分离株鉴定到菌种水平并尽早完善药敏试验非常重要。

由于诺卡菌感染的症状与结核病相似，故可能导致误诊、误治。Zhao等[8]发现大多数临床诺卡菌株对常规抗结核药物耐药。诺卡菌病的治疗首选磺胺类药物。但是，最近在不同实验室也得出了矛盾的结果。Uhde等[9]进行的回顾性研究显示，765株诺卡菌对磺胺甲唑和甲氧嘧啶-磺胺甲唑的耐药率分别为61%和42%。10年来，星形诺卡菌和皮疽诺卡菌对于甲氧苄啶-磺胺甲唑的耐药率均上升了24%。利奈唑胺是目前唯一100%敏感的抗菌药物，并且成功地用于治疗诺卡菌播散性感染。Brown-Elliott等[10]回顾了美国552株诺卡菌对抗菌药物的敏感性，其中只有2%菌株对磺胺甲唑和/或甲氧苄啶-磺胺甲唑耐药。尽管有体外对磺胺类药物耐药的报道，但仅有很少的临床报告描述了用甲氧苄啶-磺胺甲唑治疗诺卡菌感染失败[11]。本例患者菌株基因鉴定种属为皮疽诺卡菌，体外纸片法药敏试验显示磺胺类耐药，但临床上显示早期有较好的疗效。后期患者的药敏结果提示对亚胺培南、利奈唑胺敏感，但临床疗效不佳，与患者免疫功能进行性下降、合并多种感染等相关。目前推荐初始治疗方案仍以磺胺类为主，应包含至少2种以上抗菌药物联合治疗。诺卡菌病的治疗疗程长，一般不少于6个月，免疫抑制和中枢神经系统疾病患者应接受至少12个月的抗诺卡菌治疗[12]。

烟曲霉是所有肺部真菌感染中最常见的一种，可引起多种临床症状，其感染的临床特点、病程和预后很大程度上取决于宿主的免疫功能损害程度[13]。肺曲霉病多有咳嗽咯痰、咯血、胸痛及发热等症状，CT表现多样，以晕征、新月征及团片状渗出或实变基础上出现空洞较为典型，另有胸膜肥厚、间质性改变、局限性肺不张、游走性浸润、局限性气胸及淋巴结肿大等表现[14]。患者早期的胸部CT表现为靠近胸膜处的结节，随着治疗，疾病好转，结节部分吸收，并且中心出现小空洞，符合曲霉感染演变的过程。目前血清GM试验和抗曲霉抗体仍然是大多数实验室中应用最广泛的非侵入性试验[15]，但是有研究表明骨髓GM抗原检测试验具有较高的准确性，而血清抗原检测试验对侵袭性肺曲霉病以外的肺曲霉病的诊断完全无效[16]。本例患者在诊断过程中，未曾出现血清GM试验阳性，最终穿刺培养获得病原学依据协助诊断，得以针对性抗真菌治疗。治疗有效的患者往往先改善临床症状，影像学上病灶完全吸收通常需要数 月。

本例患者由皮疽诺卡菌合并烟曲霉引起的复杂肺部感染及播散性感染，提示在血液系统肿瘤或者接受免疫抑制治疗的患者中，应在鉴别诊断中纳入罕见的微生物如诺卡菌的可能。诺卡菌病因临床和影像学缺乏特征性表现，细菌培养鉴定显得尤为重要。培养阳性应及时完善药敏试验，有利于根据药敏结果尽早指导治疗。同时需警惕诺卡菌与曲霉感染都可发生在免疫功能低下的人群中，二者在临床表现、影像学特征上很相似，在鉴别二者的同时也应考虑到混合感染。