安罗替尼联合同步放射治疗局部晚期非小细胞肺癌患者的临床研究

王人灵 唐冬艳 叶大胜

【摘要】 目的：分析安羅替尼联合同步放射治疗对局部晚期非小细胞肺癌患者疗效及安全性的影响。方法：选取2020年3月-2021年2月本院收治的80例局部晚期非小细胞肺癌患者，采用随机数字表法将其分为对照组（n=40）和观察组（n=40）。对照组给予安慰剂联合同步放射治疗，观察组给予安罗替尼联合同步放射治疗。比较两组治疗效果及治疗前后免疫功能、血清肿瘤标记物水平、生活质量核心问卷（QLQ-C30）、肺癌专项量表（QLQ-LC13）评分，并比较两组毒副作用发生情况。结果：观察组客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）均明显高于对照组（P<0.05）。治疗后，两组CD8+水平较治疗前均下降，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平较治疗前均上升，且观察组均优于对照组（P<0.05）。治疗后，两组血清CEA、CYFRA21-1、VEGF、MMP9较治疗前均下降，且观察组均低于对照组（P<0.05）。治疗后，两组QLQ-C30评分较治疗前均上升，QLQ-LC13评分较治疗前均下降，且观察组均优于对照组（P<0.05）。两组毒副反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：安罗替尼联合同步放射可提高局部晚期非小细胞肺癌患者疗效及免疫功能，还可控制其肿瘤标志物水平，改善患者预后。

【关键词】 安罗替尼 放射 局部晚期非小细胞肺癌 免疫功能

Clinical Study of Anlotinib Combined with Synchronous Radiotherapy in the Treatment of Patients with Locally Advanced Non-small Cell Lung Cancer/WANG Renling， TANG Dongyan， YE Dasheng. //Medical Innovation of China， 2021， 18（34）： 00-009

[Abstract] Objective： To analyze the effect of Anlotinib combined with synchronous radiotherapy on the efficacy and safety of patients with locally advanced non-small cell lung cancer. Method： A total of 80 patients with locally advanced non-small cell lung cancer treated in our hospital from March 2020 to February 2021 were selected. They were divided into the control group （n=40） and the observation group （n=40） according to the random number table method. The control group was given placebo combined with synchronous radiotherapy， and the observation group was given Arotinib combined with synchronous radiotherapy. The therapeutic efficacy and immune function， serum tumor marker level， quality of life core questionnaire （QLQ-C30） and lung cancer special scale （QLQ-LC13） scores of two groups before and after treatment were compared， and the incidence of toxic and side effects of two groups were compared. Result： The objective remission rate （ORR） and disease control rate （DCR） in the observation group were significantly higher than those in the control group （P<0.05）. After treatment， the levels of CD8+ of two groups decreased compared with those of before treatment， and the levels of CD3+， CD4+， CD4+/CD8+ increased compared with those of before treatment， and those of the observation group were better than those of the control group （P<0.05）. After treatment， the levels of serum CEA， CYFRA21-1， VEGF and MMP9 of two groups were lower than those of before treatment， and the observation group were lower than those of the control group （P<0.05）. After treatment， the QLQ-C30 scores of two groups increased compared with those of before treatment， and the QLQ-LC13 scores decreased compared with those of before treatment， and those of the observation group were better than those of the control group （P<0.05）. There was no statistically significant difference in the incidence of various side effects between two groups （P>0.05）. Conclusion： Anlotinib combined with synchronous radiotherapy can improve the efficacy and immune function of patients with locally advanced non-small cell lung cancer， and can also control the level of tumor markers and improve the prognosis of patients.

[Key words] Anlotinib Radiotherapy Locally advanced bon-small cell lung cancer Immunity function First-author’s address： Kaiping Central Hospital， Kaiping 529300， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.34.002

局部晚期非小细胞肺癌（LANSCLC）是临床上常见于胸外科的一种恶性肿瘤，占NSCLC的60%～70%，占全部肺癌的50%以上[1]。LANSCLC发病机制尚不清晰，临床上常表现为消瘦、咳嗽、气短、乏力、咯血、胸痛等，伴有免疫功能下降表现，严重影响患者生命质量，且临床表现特异性低，导致患者就诊时多处于WHO分期ⅢA、ⅢB期，错过最佳治疗时间[2]。故LANSCLC治疗关键在于采取有效手段以延长生存期、提高生活质量。据研究，仅少数ⅢA期LANSCLC患者可采用切除术治疗，且具有一定复发率[3]。因此，LANSCLC患者以非手术治疗为主。一直以来，放疗为LANSCLC的首选治疗方法，具有一定延缓疾病进展效果，但单用效果欠佳。随着研究进展，临床出现化疗、靶向治疗、中药治疗等新型治疗方案，有学者提出，放疗基础上，联合一定药物治疗可提升LANSCLC疗效，延长患者生存期[4]。研究发现，安罗替尼可抑制肿瘤生长，在直肠癌、甲状腺癌等恶性肿瘤中多有应用，效果明显[5]。鉴于此，此次研究纳入本院收治的80例局部晚期LANSCLC患者进行研究，探讨探讨安罗替尼联合同步放射治疗LANSCLC患者的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年3月-2021年2月本院收治的80例LANSCLC患者为研究对象。（1）纳入标准：①病理学检查显示为LANSCLC且临床分期为ⅢB期或Ⅳ期，有可测量的靶病灶[6];②实验室检查显示WBC≥4×109/L，Hb≥80 g/L，PLT≥80×109/L;③病灶需多个放射野进行根治性放疗;④ECOG评分0～2分且预计生存期≥3个月;⑤无肝肾功能损害，尿素氮≤1.25×正常值上限（ULN），肌酐≤1.25×ULN，总胆红素≤1.5×ULN，谷丙和谷草转氨酶≤2.5×ULN;⑥既往无LANSCLC相关治疗史。（2）排除标准：①合并其他病理成分的混合性LANSCLC;②Karnofsky评分<60分或预计生存期<2个月;③中央型鳞癌，伴有空洞形成;④脑转移癌;⑤凝血功能异常（INR>1.5或PT>ULN+4 s）或有出血倾向;⑥尿蛋白异常≥++或24 h尿蛋白定量>1.0 g。采用随机数字表法将其分为对照组和观察组，每组40例。本研究已经医院伦理学委员会批准，患者及家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法 對照组给予安慰剂加同步放化疗，同期化疗，紫杉醇（生产厂家：辰欣药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20057404，规格：5 mL︰30 mg）单药化疗，75 mg/m2于第1天静脉滴入，在用药后3周重复治疗1次;放射治疗：使用调强放疗，常规分割，2 Gy/次，5次/周，总剂量66 Gy。观察组接受安罗替尼联合同步放化疗，安罗替尼（生产厂家：正大天晴药业集团股份有限公司，批准文号：国药准字H20180004，规格：12 mg/粒），每日餐后30 min口服一粒，1次/d，连续服用2周后再休息1周以此类推，3周为1个周期，根据患者反应，可酌情调整剂量为8 mg/d或10 mg/d。当病情持续进展或患者发生不可耐受的不良事件或患者死亡时则停止治疗。同期化疗、放射治疗方法同对照组。两组均治疗3个月。

1.3 观察指标与评价标准 （1）治疗效果。参照《实体瘤治疗疗效评价标准-RECIST》进行评估，完全缓解（CR）：全部病灶消失，且至少维持4周;部分缓解（PR）：肿瘤缩小30%以上，并维持4周;稳定（SD）：非PR或PD;进展（PD）：病灶增加20%，且病灶增加前非CR/PR/SD[7]。客观缓解率（ORR）=（CR例数+PR例数）/总例数×100%，疾病控制率（DCR）=（CR例数+PR例数+SD例数）/总例数×100%。（2）免疫功能。于治疗前后分别收集两组患者清晨空腹肘静脉血10 mL，3 000 r/min离心10 min，取血清，其中5 mL采用流式细胞仪检测T淋巴细胞CD3+、CD4+、CD8+，计算CD4+/CD8+。（3）肿瘤标记物。剩余5 mL采用酶联免疫法检测癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白（CYFRA21-1）、血管内皮生长因子（VEGF）、基质金属蛋白酶（MMP9）水平。（4）生活质量核心问卷（QLQ-C30）、肺癌专项量表（QLQ-LC13）评分。QLQ-C30量表包括30个项目，条目1～28计1～4分，余下计1～7分，总分与生活质量呈正比[8]。QLQ-LC13量表共13项，用于评价肺癌相关症状和治疗相关副作用的项目，分为4个等级，计1～4分，各条目得分相加为总分，总分越高症状越严重[9]。（5）毒副作用。治疗后对两组进行随访，统计两组毒副作用发生情况，毒副作用包括皮疹、腹泻、呕吐、乏力、白细胞减少。

1.4 统计学处理 采用SPSS 21.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组，男28例，女12例;年龄46～78岁，平均（61.45±10.21）岁;病程4～10年，平均（6.01±1.21）年;病理类型：鳞癌13例，腺癌19例，淋巴上皮瘤样癌8例;临床分期：ⅢB期25例，Ⅳ期15例。观察组，男27例，女13例;年龄46～79岁，平均（62.10±10.31）岁;病程4～9年，平均（6.02±1.19）年;病理类型：鳞癌13例，腺癌20例，淋巴上皮瘤样癌7例;临床分期：ⅢB期24例，Ⅳ期16例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组疗效比较 观察组ORR、DCR均明显高于对照组（P<0.05），见表1。

2.3 两组治疗前后免疫功能比较 治疗前，两组免疫功能比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组CD8+水平较治疗前均下降，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平较治疗前均上升，且观察组均优于对照组（P<0.05）。见表2。

2.4 两组治疗前后血清肿瘤标记物水平比较 治疗前，两组血清肿瘤标记物水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组血清CEA、CYFRA21-1、VEGF、MMP9较治疗前均下降，且观察组均低于对照组（P<0.05）。见表3。

2.5 两组治疗前后QLQ-C30、QLQ-LC13评分比

较 治疗前，两组QLQ-C30、QLQ-LC13评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组QLQ-C30评分较治疗前均上升，QLQ-LC13评分较治疗前均下降，且观察组均优于对照组（P<0.05）。见表4。

2.6 两组毒副作用发生情况比较 观察组毒副作用发生率30.00%，低于对照组的32.50%，但差异无统计学意义（字2=0.058，P=0.809），见表5。

3 讨论

LANSCLC患者生存期短，机体免疫功能、代谢能力低下，导致其生活质量低下，因此，对LANSCLC患者采取相关治疗措施以提高疗效、改善机体免疫功能、提高生存质量具有重要意义。以往，放疗为NSCLC常规治疗手段，其可通过杀伤肿瘤细胞有效缩小或根除局部肿瘤病灶，一定程度减轻肿瘤病灶所致的咳嗽、咯血等症状[10]。但研究指出，放疗照射局限于原发病灶，对转移病灶多无效果，且放疗对S期细胞杀伤力较弱，放疗单用效果不甚满意[11]。

有研究指出，单用放疗治疗机制单一，效果可能不佳，在此基础上加以新型治疗方案可提高LANSCLC疗效[12]。同时研究指出，分子靶向药物能从基因水平抑制肿瘤生长，有抗肿瘤效果[13]。因此，联合分子靶向药物靶向治疗与放射治疗不失为一种有效联合治疗方案，通过丰富治疗机制从而提高治疗效果。目前最常用的分子靶向抗肿瘤药物为安罗替尼，其为我国科研人员自主研制而成，本质为小分子酪氨酸激酶抑制剂，有研究将其应用于直肠癌、甲状腺癌的治疗，效果显著[14]。也有学者将安罗替尼单独应用于肺腺癌患者，患者肿瘤明显缩小，转移速度明显减缓[15]。安罗替尼优势在于极其适用于放疗LANSCLC患者，并提高放疗效果，因放疗对S期细胞杀伤力较弱，可使肿瘤细胞周期进行重新排列，即促使更多细胞由S期转为G期，利于提升放疗效果。此外，安罗替尼可抗肿瘤血管生成，对抑制细胞内受体酪氨酸激酶ATP结合位点以及血管内皮迁徙具有竞争性抑制作用，影响肿瘤血管生成，致使肿瘤再无血供继续生长[16]。

本研究采用安罗替尼联合同步放射治疗LANSCLC，探究其对患者免疫功能及疗效的影响，结果显示，观察组ORR、DCR均明显高于对照组（P<0.05）。说明安罗替尼联合同步放射治疗LANSCLC能明显延缓病情进展，缩小肿瘤体积，减轻症状。本研究结果显示，治疗后，两组CD8+水平较治疗前均下降，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平较治疗前均上升，且观察组改善均优于对照组（P<0.05）。究其原因：CD3+代表全T淋巴细胞，CD4+可诱导机体发生免疫应答以抗肿瘤，而CD8+为抑制性免疫应答因子，与机体免疫功能呈负相关，安罗替尼可能具备促进T细胞生长的作用，即促进CD3+、CD4+水平增高，抑制CD8+水平，此外，安罗替尼的抗肿瘤生长作用也可减少肿瘤对免疫系统的侵犯，提高免疫力[17-18]。本研究结果显示，治疗后，两组血清CEA、CYFRA21-1、VEGF、MMP9较治疗前均下降，且观察组均低于对照组（P<0.05）。说明安罗替尼能明显减缓肿瘤发生发展，减少相关肿瘤标志物表达。究其原因：首先，安罗替尼可作用于VEGF受体，阻碍VEGF与其结合并表达，从而血清VEGF水平降低;其次，安罗替尼的抗肿瘤作用可降低恶性肿瘤细胞活性，由此肿瘤细胞激活的蛋白酶数量减少，从而蛋白酶降解肿瘤细胞减少;同时，CEA是内胚叶起源的一种可促进肿瘤细胞聚集于微循环中的肿瘤标志物，可延长瘤细胞停留于血管床时间，提高转移概率，其与MMP9表达水平价降低可能与安罗替尼减少肿瘤细胞数量有关，具体机制尚不清晰[19]。本研究结果显示，治疗后，两组QLQ-C30评分较治疗前均上升，QLQ-LC13評分较治疗前均下降，且观察组改善均优于对照组（P<0.05）。说明安罗替尼可提高患者生活质量，这得益于肿瘤进展有效控制进而改善预后。本研究结果显示，观察组毒副作用发生率30.00%，低于对照组的32.50%，但差异无统计学意义（P>0.05）。说明安罗替尼并不会增加患者的毒副作用，安全性可靠[20]。

综上所述，安罗替尼联合同步放射可提高局部晚期非小细胞肺癌患者疗效及免疫功能，还可控制其肿瘤标志物水平，改善患者预后，值得推广。

参考文献

[1]谢娟，邹勇.仙蟾片联合多西他赛治疗晚期非小细胞肺癌对患者免疫功能、生活质量及远期疗效的影响[J].实用癌症杂志，2019，34（5）：766-769.

[2]杨雳，何杰，任召强，等.安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌效果和安全性的Meta分析[J].中国医药，2020，15（4）：545-549.

[3] Nygrd L，Ahlborn L B，Persson G F，et al.Circulating cell free DNA during definitive chemo-radiotherapy in non-small cell lung cancer patients-initial observations[J/OL].PLoS One，2020，15（4）：e0231884.

[4] Kathrin G，Lukas K，Julian T，et al.Prognostic value of PD-L1 expression on tumor cells combined with CD8+ TIL density in patients with locally advanced non-small cell lung cancer treated with concurrent chemoradiotherapy[J].Radiation oncology（London，England），2020，15（1）：5.

[5] WANG Y，JIANG L，FENG S J，et al.Effect of Combined Statin and Antihypertensive Therapy in Patients with Hypertension：A Systematic Review and Meta-Analysis[J].Cardiology，2020，145（12）：802-812.

[6]李树维.血清CEA水平对EGFR-TKI治疗的非小细胞肺癌患者预后的评估价值[J].中国医学创新，2020，17（9）：114-117.

[7]余楚壬，刘利.安罗替尼三线治疗晚期非小细胞肺癌效果观察[J].中国医学创新，2021，18（7）：69-72.

[8]程欢，王琰.感知控制干预对乳腺癌术后放疗患者QLQ-C30评分的影响[J].山西卫生健康职业学院学报，2020，30（6）：93-95.

[9] Chen Y F，Chen M，Trask P.PCN204 Evaluation of the Item-level Psychometric Properties of EORTC QLQ-C30 and QLQ-LC13 for Patients with Non-small Cell Lung Cancer（NSCLC）[J].Value in Health Volume，2021，24（6）：S57-S58.

[10] ZHANG L，YUAN H.Effectiveness and clinical benefit of a therapy of combined non-pharmaceutical Traditional Chinese Medicine for knee osteoarthritis：a randomized controlled study[J].Journal of Traditional Chinese Medicine，2020，40（3）：447-454.

[11]韩英，庞林荣，黄佳，等.安罗替尼联合多西他赛治疗晚期非小细胞肺癌的疗效分析[J].中国医刊，2020，55（11）：1210-1213.

[12] Fahad Q，Keiichiro M，Reza S M，et al.Efficacy of neoadjuvant and adjuvant chemotherapy for localized and locally advanced upper tract urothelial carcinoma：a systematic review and meta-analysis[J].International Journal of Clinical Oncology，2020，25（6）：1037-1054.

[13] Sergienko I V，Ansheles A A，Drapkina O M，et al.ANICHKOV study：the effect of combined hypotensive and lipid-lowering therapy on cardiovascular complications in patients of high and very high risk[J].Terapevticheskii Arkhiv，2019，91（4）：90-98.

[14]臧焕平，谢强，钟爱虹，等.安罗替尼联合多西他赛二线治疗驱动基因阴性非小细胞肺癌的疗效和安全性[J].华中科技大学学报（医学版），2020，49（5）：591-596.

[15]刘楠，吴秀伟，李烦繁，等.安罗替尼三线及以上治疗晚期非小细胞肺癌近期疗效和生命质量分析[J].国际肿瘤学杂志，2019，46（3）：147-152.

[16] FU Y Q，SUN Y L，LU S W，et al.Effect of blood analysis and immune function on the prognosis of patients with COVID-19[J/OL].PLoS One，2020，15（10）：e0240751.

[17]慈雪萍，孙庆明，董皖辉.自拟扶肺解毒方联合安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究[J].中医药学报，2020，48（9）：42-45.

[18]李春姗，王家晓，石玮，等.埃克替尼与安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌疗效比较及对miR-185-5p、miR-204-5p表达水平影响观察[J].中国药师，2020，23（12）：2409-2411.

[19]邹宜覃，宁方政，张景熙，等.盐酸安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌临床疗效及影响因素分析[J].国际呼吸杂志，2020，40（7）：493-498.

[20]施秀華，陶香香，栗家平，等.安罗替尼治疗晚期肺癌效果及安全性分析[J].皖南医学院学报，2021，40（4）：332-335.

（收稿日期：2021-07-13）

基金项目：广东省2020年度江门市医疗卫生科技计划项目（2020YLJ007）

①广东省开平市中心医院 广东 开平 529300

通信作者：王人灵