内镜术后追加纳米碳淋巴示踪技术辅助下腹腔镜结肠癌根治术治疗乙状结肠癌1例

刘慧泽 周在龙 李国年

[摘要] 早期结直肠癌可通过内镜黏膜切除术（EMR）或内镜黏膜剥离术（ESD）治疗，但如果术后病理显示存在预后不良的危险因素，则需追加根治性手术。在结直肠癌根治手术中，提高转移淋巴结的检出率及清除率对判断肿瘤分期、改善预后等意义重大。纳米碳淋巴示踪技术能够对淋巴结进行染色定位，提高根治术中淋巴结的检出率。现报道1例内镜黏膜剥离术后追加纳米碳淋巴染色辅助下腹腔镜结肠癌切除术，治疗乙状结肠癌患者的诊疗经过，通过对此病例的分析，以期对临床工作有所帮助。

[关键词] 结直肠癌;内镜切除;腹腔镜;纳米碳

[Abstract] Early colorectal cancer can be treated by endoscopic mucosal resection（EMR） or endoscopic submucosal dissection（ESD）. However， if postoperative pathology shows that there are risk factors for poor prognosis， additional radical surgery is required. In radical surgery for colorectal cancer， improving the detection rate and clearance rate of metastatic lymph nodes is of great significance for judging tumor staging and improving prognosis. Nanocarbon lymphatic tracer technique can stain and locate lymph nodes and improve the detection rate of lymph nodes during radical surgery. The treatment process of one case of patient in the treatment of sigmoid colon cancer is reported undergoing laparoscopic colon cancer resection assisted by nanocarbon lymphatic staining after ESD. Through the analysis of this case， it is expected to be helpful to clinical work.

[Key words] Colorectal cancer; Endoscopic resection; Laparoscopy; Nanocarbon

结直肠癌是临床常见的消化道恶性肿瘤，具有病情复杂、易复发转移等特点。近年来，随着人们生活水平的提高，我国结直肠癌的发病率和死亡率呈逐年上升趋势，已严重威胁到人们的身体健康和生活质量[1]。不同时期的结直肠肿瘤的预后有显著差异，早期结直肠肿瘤的生存率可达90%以上[2]，故对肿瘤的早诊断、早治疗可使患者受益匪浅。消化内镜技术现已成为结直肠癌早期筛查和治疗的重要方法之一，但镜下治疗无法评估淋巴结状态，甚至部分术后标本病理无法明确肿瘤是否残留。有研究显示，黏膜下浸润性结直肠癌（Submucosal，SM）的淋巴结转移（Lymph node metastasis，LNM）发病率在7%～15%[3]，需要进一步行根治性手术。在结直肠癌根治性手术中，尽可能地提高转移淋巴结的检出率及清除率对判断肿瘤分期、规范术后辅助治疗、改善预后等有重要意义[4]。而纳米碳示踪剂不仅可以定位肿瘤，还可以显示肿瘤区域回流淋巴结，可于术前注射纳米碳以指导术中淋巴结的清扫。本研究总结1例内镜黏膜剥离术（Endoscopic submucosal dissection，ESD）后追加腹腔镜结肠癌根治术治疗乙状结肠癌患者的诊疗经过，该患者腹腔镜术前行纳米碳染色技术辅助手术，现报道如下。

1 病例资料

患者女性，56岁。2019年12月患者出现大便带血伴下腹疼痛间作，食后痛甚，大便3～4 次/d，不成形。至当地医院就诊，查生化：总胆红素7.4 μmol/L，清蛋白56.1 g/L，肌酐46.4 μmol/L，尿素2.7 mmol/L，葡萄糖6.53 mmol/L;血常规、肿瘤筛查及凝血功能未见明显异常。2020-01-02于该院行肠镜检查示：升结肠近回盲部可见一大小为1 cm×1 cm不规则带蒂黏膜隆起，表面分叶;距离肛缘65 cm横结肠可见一大小为0.4 cm×0.3 cm半球形黏膜隆起;距离肛缘25 cm可见一大小为2.5 cm×2.5 cm长蒂不规则黏膜隆起，表面分叶，取活检2块;距离肛缘约20 cm可见一大小为0.3 cm×0.3 cm黏膜隆起，部分血液覆盖直肠。病理示：（结肠）局部腺上皮示高级别上皮内瘤变（重度不典型增生，局部可疑癌变）。随后就诊于我院消化内镜中心，查血常规、粪便常规、肿瘤筛查、凝血功能未见明显异常，否认恶性肿瘤家族史。

患者于2020-01-08在静脉麻醉下行肠ESD术，术中见乙状结肠中段为2.5 cm×2.5 cm分叶状广基（恶）息肉，头端呈珊瑚样，表面不规则，僵硬感，周围黏膜棘皮样增生，剥离时息肉基底部与肌层紧密连接，病灶完整剥离，体外测量为3.0 cm×3.5 cm，送检病理。術中内镜诊断：乙状结肠广基息肉样隆起（0-I sp）。病理结果：（升结肠）管状腺瘤伴低级别上皮内瘤变;（乙状结肠ESD切除标本）管状腺癌（中-高分化），大体分型：隆起型（0-I sp），总病变大小为2.0 cm×1.5 cm×1.0 cm，癌组织毁损式浸润黏膜下层，浸润最深处约为1.7 cm（表面量至浸润最深处），此处距离基底切缘最近处约为0.25 cm，肿瘤出芽：Grade 1级;脉管内见癌栓，未见明确神经侵犯;周边黏膜示绒毛状管状腺瘤伴高级别上皮内瘤变。水平及基底切缘未见病变残留（图1）。癌细胞表达Her-2（40% 1+）;免疫组化：癌组织中MMR蛋白MLH1、PMS2、MSH2、MSH6均保留表达（图2）。根据患者病理结果，与患者及其家属充分沟通各种治疗方案的优、缺点及相关的医疗风险后，患者选择追加腹腔镜下乙状结肠癌根治术。

2 手术经过

患者术前复查生化：总蛋白59.42 g/L，球蛋白56.10 g/L，总胆红素5.00 μmol/L;并在术前1 d采用肠镜在肿瘤周围肠黏膜下注入纳米碳混悬液。后患者于2020-01-16在全麻下行“腹腔镜乙状结肠切除术+腹腔镜下肠黏连松解术”。

术中探查见：肝脏表面粗糙，可见小囊肿，脾、胃未见明显异常。乙状结肠中下段浆膜可见片状蓝染，乙状结肠系膜内及肠系膜下动脉根部可见多个蓝染结节（图3）。

助手以两把肠钳提拎乙状结肠系膜，展开系膜向腹侧牵拉，以超声刀打开乙状结肠系膜根部内侧，进入Tolds间隙，锐性与顿性结合向外侧拓展Tolds间隙，保护腹下神经丛、输尿管和生殖血管。向上分离至肠系膜下动脉根部，向下分离至骶骨岬。再将乙状结肠拉向右侧，分离乙状结肠左侧黏连，与右侧切口贯通，保护好输尿管和生殖血管。后术者提拎肠系膜下动脉根部，依次裸化肠系膜下动脉、左结肠动脉、乙状结肠动脉第1、2、3属支、直肠上动脉，清扫根部淋巴结，以两枚hemo-lock夹闭近侧端，一枚夹闭远侧端，依次离断乙状结肠动脉第1、2、3属支（图4）。于左结肠动脉和肠系膜下静脉交叉处离断肠系膜下静脉。术者向前上方提拎乙状结肠系膜下段，向下继续分离直肠后间隙约5 cm，于距肿瘤下缘约5 cm处以超声刀分离直肠后方系膜，裸化直肠，用强生腔镜直线型切割吻合器于肿瘤下缘约5 cm处离断直肠。于脐部trocar处作一长约3 cm的切口取出、离断乙状结肠肠管，取走标本。结肠近端置入强生圆形吻合器29蘑菇头，扩肛后自肛门导入吻合器，与远端肠管完成吻合，倒刺线在吻合口处加强缝合。大量蒸馏水冲洗腹腔，未见出血灶，放置粘连平预防术后肠粘连。左下腹操作孔置入腹腔引流管，置于腹腔吻合口附近，腹壁固定。缝合关闭腹膜、前鞘及切口。术程顺利，术中出血约3 mL，未输血，切除标本送病理。

术后病理示：①“乙状结肠肿块ESD切除”术后，黏膜缺损区周围见多量急慢性炎细胞浸润伴灶性坏死，其余肠黏膜未见特殊改变;②标本两侧切缘、下切缘及放射状切缘均未见癌组织残留;③查及肠管周淋巴结2/27枚见癌转移;另外“肠系膜下”淋巴结0/2枚未见癌转移。病理分期（AJCC第8版）：ⅢA（pT1N1bcM0）（图5）。根据患者术后病理结果，与患者及家属讨论后，拟于术后4周开始行CapeOx辅助化疗。

3 讨论

一般认为50%以上的结直肠癌由腺瘤演变而来，即典型的“腺瘤-黏膜内癌（早癌）-浸润癌”进展趋势，有研究报道腺瘤癌变率为 2.9%～9.4%[5-6]。早期结直肠癌（T1）是指肿瘤浸润局限于黏膜下层，未累及固有肌层，与LNM无关。对于结肠腺瘤和部分T1期结肠腺癌，CSCO指南建议可采用内镜下治疗。由于T1期结肠癌存在约15%的风险会伴有区域淋巴结转移，而内镜下局部切除无法明确判断淋巴结状态，故SM癌的治疗存在一定争议，需要更具体的标准来规范内镜术后是否需要追加根治性手术或其他治疗措施。

日本指南建议对低风险T1期结直肠癌进行无手术监测[7]。CSCO指南也建议，在T1期SM癌内镜治疗后，如果满足标本完整切除，切缘阴性，且组织学特征良好（如1或2级分化，无血管、淋巴管浸润）等条件，提示预后良好，可進行术后观察：①定期行结肠镜检查，同时需检测癌胚抗原（CEA）、腹部超声、胸部和腹部 CT;②若切缘无法判断阴性还是阳性时，建议在3～6个月内复查内镜;③如果切缘阴性，可以在1年内复查肠镜。但在某些西方国家，T1期癌通常不分亚组，一般建议行额外的手术切除。而一些回顾性研究显示[8-9]，对所有内镜术后的T1期肿瘤进行额外手术切除并没有明显获益。为避免不必要的切除术，CSCO指南指出以下因素是预后不良的指征，需要追加结肠癌根治术和区域淋巴结清扫：①标本破碎;②切缘未能评估或阳性（距切缘1 mm内存在肿瘤或电刀切缘可见肿瘤细胞）;③具有预后不良的组织学特征（包括3或4级分化、黏膜下深层浸润、血管和/或淋巴管浸润）。

针对结直肠癌内镜治疗后是否需要追加根治性手术问题也引起了学术界的探讨。穆桂玲[10]通过对接受内镜切除术的T1期结直肠癌（Colorectalcancer，CRC）患者进行回顾性分析后提出如下建议：内镜术后追加手术指征为肿瘤边缘垂直（阳性）、黏膜下深层浸润、淋巴管或静脉浸润、分化较差（分化较差的腺癌、印戒细胞癌和黏液癌）以及高等级肿瘤出芽。具体如下：①无追加手术指征患者，肠镜检查确认是否存在局部复发;②低风险患者（只存在黏膜下深层浸润危险因素）可不追加手术，但必须通过CT和结肠镜检查随访是否发生转移;③高风险患者（存在黏膜下深层浸润1种或多种其他危险因素），复发风险较高，建议行追加手术;④特别的是，强烈建议对非外生型高风险患者进行追加手术。此外，金黑鹰[11]也指出，对确保是T1期肿瘤的患者，只要内镜下完整切除、切缘和基底无残余肿瘤、通过胸腹部CT排除远处和淋巴结转移、无危险因素如低分化腺癌、肿瘤侵犯淋巴管或神经，就不需要追加手术。同时也提到，对于分次切除的较大肠息肉，如果发现息肉癌变，建议进行手术切除。而曹益晟等[12]则通过研究发现抬举征阴性、肿瘤位于结肠近侧、隆起型和分块切除是影响内镜切除后行根治性切除的重要因素。由于结肠癌根治手术风险大、创伤严重、并发症较多，因此需要进行仔细、全面地评估以确定是否追加根治性手术，避免行不必要的手术增加患者健康和经济等方面的负担。

结直肠癌主要通过淋巴结转移，提高术中转移淋巴结的检出率，确保淋巴结的清扫数目（结肠癌NCCN指南强调应至少清扫12枚或以上的淋巴结才能对肠癌进行有效分期[13]），才能实现满意的手术效果。基于此，纳米碳染色作为结直肠癌手术中常用的跟踪技术，应用于临床。纳米碳具有高度的淋巴系统趋向性，向结直肠肿瘤周围组织中注射纳米碳后，其不会进入血液循环系统，而进入淋巴系统，滞留积聚到肿瘤局部淋巴结并染黑，易于与周围组织分辨[14]。多项研究表明[4，15-16]，腹腔镜手术前应用纳米碳淋巴染色技术可提高平均淋巴结检出枚数，特别是直径<5 mm的微小淋巴结检出数量，避免在淋巴清扫过程中的漏检现象，并有助于缩短术中寻找淋巴结的时间，提高手术效率。因其操作简便、安全有效、经济等优势，纳米碳在腹腔镜手术中应用效果较好，但也存在并发症[15]：①腹腔内溢出，使视野模糊，手术难度增加;②代谢周期较长，不能排除对肝、脾、肾等其他器官造成损害;③对淋巴结染色为非特异性;④缺乏明确的指南或标准来指导使用等。

本例患者在当地医院和本院两次肠镜检查及病理诊断结果不一致，提示因医疗技术水平不同，不同诊疗机构的肠镜及病理结果存在差异，低级别医院可能存在肠镜报告结果不准确的可能性，要辨证看待。为准确判断肿瘤分期，指导手术及术后治疗措施，需要内镜观察与其他检查手段相结合，如超声内镜或取多点活检等以确定可能的浸润深度。中国结直肠癌诊疗规范（2017年版）[17]也推荐，直肠腔内超声用于早期直肠癌（T2期及以下）分期诊断。该患者在我院行ESD手术时，术中发现肿瘤基底部剥离时与肌层紧密连接，提示肿瘤可能浸润至固有肌层;同时病理诊断为乙状结肠管状腺癌（中-高分化），大体分型：隆起型（0-I sp），且癌组织毁损式浸润黏膜下层，脉管内见癌栓。根据上述情况，患者有追加乙状结肠癌根治性手术的指征。患者术前注射纳米碳示踪剂，术中清晰可见肠系膜下动脉根部、结肠肿瘤浆膜表面和周围肠系膜纳米碳标记的淋巴结，缩短术中寻找淋巴结的时间。术后病理示标本两侧切缘、下切缘及放射状切缘均未见癌组织残留;肠周淋巴结2/27枚见癌转移，另送“肠系膜下”淋巴结0/2枚未见癌转移，可见纳米碳染色大大提高了淋巴结的检出率。对该患者的术前判断、手术过程及淋巴结清扫等均达到较理想的效果，将继续对患者进行随访，观察长期预后。

综上所述，随着人们生活水平的提高和诊断技术的进步，结直肠癌的临床发病率和死亡率逐年升高。内镜下切除治疗腺瘤和部分早期结直肠癌已得到专家认可，被写入指南。当存在内镜术后切除标本破碎、切缘未能评估或阳性、黏膜下深层浸润（>1000 μm）、分化程度差、高等级肿瘤出芽、血管或淋巴管浸润等危险因素时，考虑追加根治性手术。目前有多种方式可用于对肿瘤及淋巴结定位，纳米碳因其易操作、易观察、安全有效已成为最常用的定位手段之一。但尚缺乏明确的指南来规范临床中纳米碳的使用，有待进一步的研究。

[参考文献]

[1] 王晖，陆品相，张德祥，等.早期结直肠癌及癌前病变患者经内镜治疗或手术治疗的疗效[J].实用医学杂志，2019， 35（10）：1639-1643.

[2] 顾晋，韩子翰.早期结肠直肠癌的治疗策略[J].外科理论与实践，2018，23（5）：390-393.

[3] Han J，Hur H，Min BS，et al.Predictive factors for lymph node metastasis in submucosal invasive colorectal carcinoma：A new proposal of depth of invasion for radical surgery[J].World Journal of Surgery，2018，42（8）：2635-2641.

[4] 赵磊，刘春庆，刘建，等.纳米碳在腹腔镜直肠癌根治术中应用效果评价[J].中华结直肠疾病电子杂志，2018，7（5）：442-446.

[5] 胡其泰，胡凤英，田旭阳，等.结直肠不同异型增生腺瘤与癌的关系[J].临床与实验病理学杂志，2011，27（7）：702-706.

[6] 张寒仙，黄春梅，彭铁立，等.结直肠多发息肉临床特点及癌变率分析[J].中国现代医药杂志，2018，20（12）：17-19.

[7] Fukami N. Surgery versus endoscopic mucosal resection versus endoscopic submucosal dissection for large polyps： Making sense of when to use which approach[J].Gastrointestinal Endoscopy Clinics of North America，2019，29（4）：675-685.

[8] Meining A，von Delius S，Eames TM，et al. Risk factors for unfavorable outcomes after endoscopic removal of submucosal invasive colorectal tumors[J].Clinical Gastroenterology and Hepatology：The Official Clinical Practice Journal of the American Gastroenterological Association，2011，9（7）：590-594.

[9] Ikematsu H，Yoda Y，Matsuda T，et al.Long-term outcomes after resection for submucosal invasive colorectal cancers[J].Gastroenterology，2013，144（3）：551-559.

[10] 穆桂玲.T1期結直肠癌内镜切除术后复发的风险因素研究[J].中国内镜杂志，2018，24（8）：59-66.

[11] 金黑鹰.肠镜切除后发现息肉癌变，要不要追加肠切除手术[J].江苏卫生保健，2019（8）：9.

[12] 曹益晟，余永明，胡旭军，等.内镜下切除结直肠癌后追加根治手术相关风险探究[J].肿瘤学杂志，2014，20（6）：520-523.

[13] Edge SB，Byrd DR，Compton CC，et al.AJCC cancer staging manual[M].7th edn. New York：Springer，2010：133-135.

[14] Wang Q，Chen E，Cai Y，et al.Preoperative endoscopic localization of colorectal cancer and tracing lymph nodes by using carbon nanoparticles in laparoscopy[J].World Journal of Surgical Oncology，2016，14（1）：231.

[15] 黄龙昌，张烨，王彤.纳米碳染色定位在结直肠癌手术中应用的研究进展[J].中国医药导报，2019，16（18）：34-37.

[16] 黄力若，伍忠礼，梁发亮，等.纳米碳淋巴示踪剂用于腹腔镜结直肠癌手术的价值分析[J].中国实用医药，2016， 11（17）：183-184.

[17] 顾晋.《中国结直肠癌诊疗规范（2017年版）》中外科医生应关注的内容解读[J].中国实用外科杂志，2018，38（10）：1056-1158.

（收稿日期：2020-07-31）