四种血清肿瘤标志物在肺癌诊断中的应用

盛大平 闫川 冯涵

[摘要] 目的 探討血清CEA、CYFRA21-1、NSE和SCC检测在肺癌诊断中的应用价值。 方法 选择2019年7—12月安徽医科大学第一附属医院就诊的肺癌患者45例、肺部良性疾病患者46例与健康体检者30例为研究对象，分为肺癌组、良性肺病组及对照组，采用电化学发光法检测血清CEA、CYFRA21-1、NSE和SCC浓度。 结果 肺癌组CEA、CYFRA21-1、NSE和SCC血清水平中位数分别为14.25 ng/mL、11.88 ng/mL、28.37 ng/mL、2.57 ng/mL，高于正常对照组的2.24 ng/mL、2.35 ng/mL、11.33 ng/mL、0.85 ng/mL，差异均有统计学意义（P<0.05）;在单项检测中，CYFRA21-1灵敏度（84.44%）高于CEA、NSE和SCC（46.67%，37.78%，35.56%），但CYFRA21-1特异度（68.42%）低于CEA、NSE和SCC（86.84%，86.84%，85.53%）;CEA、CYFRA21-1、NSE和SCC并联检测的灵敏度为93.33%，串联检测的特异度为98.68%。 结论 CEA、CYFRA21-1、NSE和SCC可作为肺癌诊断的血清学指标，联合检测能弥补单项血清标志物的不足，对提高肺癌的诊断具有重要的临床价值。

[关键词] 肺癌;肿瘤标志物;诊断;癌胚抗原

[Abstract] Objective To research the application value of serum CEA， CYFRA21-1， NSE and SCC in the diagnosis of lung cancer. Methods Serum CEA， CYFRA21-1， NSE and SCC concentrations of 45 cases of patients with lung cancer， 46 cases of patients with benign lung diseases and 30 cases of healthy check from July to December 2019 were divided into lung cancer group， benign lung diseases group and control group and detected by electrochemiluminescence. Results The median of levels of serum CEA， CYFRA21-1， NSE and SCC in the lung cancer group were 14.25 ng/mL， 11.88 ng/mL， 28.37 ng/mL and 2.57 ng/mL， respectively， which were significantly different with that in the control group（2.24 ng/mL， 2.35 ng/mL， 11.33 ng/mL and 0.85 ng/mL， respectively）， with statistically significant differences（P<0.05）. In the single test， the sensitivity of CYFRA21-1 was 84.44%， which was higher than those of CEA， NSE and SCC （46.67%， 37.78% and 35.56%）， but the specificity of CYFRA21-1 was 68.42%， which was lower than those CEA， NSE and SCC（86.84%， 86.84% and 85.53%）. The sensitivity of parallel detection of CEA， CYFRA21-1， NSE and SCC was 93.33%， and specificity of serial detection was 98.68%. Conclusion CEA， CYFRA21-1， NSE and SCC can be applied as serological indexes in the diagnosis of lung cancer. Combined detection can make up for the deficiency of single serum markers， which has important clinical value for improving the diagnosis of lung cancer.

[Key words] Lung cancer; Tumor markers; Diagnosis; Carcinoembryonic antigen

肺癌因其早期缺乏典型症状，故诊断比较困难，且流行病学调查显示，其为发病率与死亡率最高的恶性肿瘤之一，发病年龄趋向年轻化[1-3]。一直以来，肺癌患者的5年生存率及整体预后较差，最主要原因是检测不及时，因此早期诊断与治疗是提高患者生存率的关键因素[4]。目前，肺癌的诊断手段包括支气管镜检、痰脱落细胞学检查、影像学检查（X线、CT）、胸腔镜检查、核医学检查、经皮或开胸肺活检及血清肿瘤标志物检测等。血清肿瘤标志物是提示肿瘤存在的化学物质，具有灵敏度与特异度高、可操作性强、能动态监测、便于重复、无创及在血液中的水平变化早于影像学改变等特点。本研究通过对肺癌患者血清癌胚抗原（Carcino-embryonic antigen，CEA）、细胞角蛋白19片段（Cytokeratin 19 fragment，CYFRA21-1）、神经原特异性烯醇化酶（Neuron specific enolase，NSE）及磷状上皮细胞癌抗原（Squamous cell carcinoma antigen，SCC）水平的检测，以探讨肿瘤标志物检测在肺癌诊断中的应用价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年7—12月于安徽医科大学第一附属医院就诊的肺癌患者45例作为肺癌组，经病理组织学或影像学检查明确诊断，其中男28例，女17例;平均年龄（66.20±11.02）岁。选取我院同期肺部良性疾病（肺炎、慢性阻塞性肺疾病、肺结核等）患者46例为良性肺病组，其中男28例，女性18例;平均年龄（61.87±12.76）岁。选取我院的健康体检者30例为对照组，其心、肺、肝、肾功能均无明显异常，其中男13例，女17例;平均年龄（54.07±9.28）岁。排除标准：①合并心脑血管系统疾病、肝肾功能异常等疾病;②合并其他恶性肿瘤[5]。三组间性别、年龄比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有患者知情同意。

1.2 方法

肺癌患者与肺部良性疾病患者的血清检测均在治疗前进行，分别于清晨空腹抽取三组研究对象的静脉血3 mL，标本送至检验科，以3500 r/min离心5 min獲得血清。血清CEA、CYFRA21-1和NSE检测采用罗氏公司的Cobas e601全自动电化学发光分析仪及其相应的配套试剂，血清SCC检验采用美国雅培公司i2000化学发光分析仪及相应的配套试剂盒。所有检验项目的室内质控均在控，实验检测均严格按照试剂说明书进行操作。

1.3 观察指标及评价标准

四项血清肿瘤标志物的正常参考值范围分别为：CEA：0.00～5.00 ng/mL，NSE：1.00～17.00 ng/mL，CYFRA 21-1：0.00～3.30 ng/mL，SCC：0.00～1.50 ng/mL，检验结果超过正常参考值范围上限即判断检验结果为阳性。

1.4 统计学方法

应用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料用（x±s）表示，采用t检验;不符合正态分布的计量资料用M（P25～P75）表示，多组间比较采用Kruskal-Wallis H非参数秩和检验;计数资料用[n（%）]表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值计算方法：灵敏度=真阳性例数/（真阳性+假阴性）例数×100%;特异度=真阴性例数/（真阴性+假阳性）总例数×100%;阳性预测值=真阳性例数/（真阳性+假阳性）例数×100%;阴性预测值=真阴性例数/（真阴性+假阴性）例数×100%，绘制ROC曲线，计算曲线下面积（AUC）值。

2 结果

2.1 三组血清CEA、CYFRA21-1、NSE和SCC比较

三组血清CEA的比较结果，差异有统计学意义（H=26.164，P<0.05）;两组间比较，肺癌组与良性肺病组、对照组比较，差异均有统计学意义（Z=-3.505、-4.845，P<0.05）;良性肺病组与对照组比较，差异无统计学意义（Z=-1.902，P=0.057）。三组血清CYFRA21-1比较，差异有统计学意义（H=54.403，P<0.05）;两组间比较，肺癌与良性肺病组，肺癌、良性肺病组与对照组比较，差异均有统计学意义（Z=-5.152、6.667、-3.060，P<0.05）。三组血清NSE比较，差异有统计学意义（H=11.452，P<0.05）;两组间比较，肺癌与良性肺病组、对照组间比较，差异有统计学意义（Z=-2.068、-3.304，P<0.05）。三组血清SCC比较，差异有统计学意义（H=15.439，P<0.05），两组间比较，肺癌、良性肺病组与对照组间比较，差异有统计学意义（Z=-3.649、-3.182，P<0.05）。见表1。

2.2 CEA、CYFRA21-1、NSE和SCC鉴别诊断肺癌的ROC曲线

采用ROC曲线分析CEA、CYFRA21-1、NSE和SCC鉴别诊断肺癌与非肺癌的效能，曲线下面积分别为0.760、0.870、0.665及0.637，其95%CI分别为0.672～0.849、0.805～0.935、0.562～0.769及0.531～0.743，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2、封三图4。

2.3血清CEA、CYFRA21-1和SCC的阳性检出率

肺癌组血清CEA、CYFRA21-1和SCC的阳性检出率均高于良性肺病组、对照组，其中CYFRA21-1的阳性检出率最高，达84.44%。三组血清CEA、CYFRA21-1、NSE和SCC的阳性检出率比较，差异有统计学意义（χ2=31.000、62.000、27.000、27.000，P<0.001），其中NSE的阳性检出率在良性肺病组较高。见表3。

2.4血清CEA、CYFRA21-1、NSE和SCC单项及联合检测对肺癌的诊断价值

单项检测中，CYFRA21-1的灵敏度最高，达84.44%;CEA和NSE的特异度最高，均为86.84%。串联试验中，四项指标的特异度达98.68%，高于任一检验项目。并联试验中，灵敏度与阴性预测值达93.33%。见表4。

3讨论

肿瘤细胞的病理类型、分化程度与分期等皆为影响肺癌患者疗效的因素，因此研究可用于预测预后的影响因子对提高患者的治疗效果及生活质量具有重要的临床价值[6]。恶性肿瘤与血清肿瘤标志物间具有密切的关系，血清肿瘤标志物是提示机体内存在肿瘤和肿瘤增殖的一类特征性物质，可采用化学、免疫学及生物学的方法检测肿瘤患者的体液及组织中的肿瘤标志物[7-8]。血清肿瘤标志物检验具有安全、简单、快速及可重复的优点，目前已在临床中广泛用于肿瘤的早期诊断、监测治疗效果及评价预后[9]。

CEA是一类具有人类胚胎抗原特异性决定簇的糖蛋白，最初在结肠癌组织中被发现，也表达于胚胎发育阶段及肿瘤组织中[10-11]。CEA是一种黏附分子，其作用机制是在癌细胞与癌细胞或癌细胞与基质胶原之间发挥效应，因此可能在肿瘤的转移和生长中具有重要作用[12]。临床中，肺癌、消化系统肿瘤、乳腺癌等肿瘤患者的血清中CEA水平升高，另外，肠梗阻等消化系统良性疾病患者中也可出现CEA水平轻微升高。近年来有研究结果显示，CEA在肺癌中的表达水平较高，对肺癌的临床诊治具有较高的价值[13]。本研究也显示，肺癌患者的CEA水平高于良性肺病组及对照组，ROC曲线下面积分析显示，其CEA水平也仅低于CYFRA21-1。

CYFRA21-1为细胞角蛋白19的可溶性片段，属细胞结构蛋白，在肺癌组织中含量较多。本研究结果显示，肺癌患者CYFRA21-1指标的阳性检出率明显高于良性肺病组及对照组，其ROC曲线下面积最高，其诊断灵敏度达到84.44%，阴性预测值为88.14%。因此CYFRA21-1可作为肺癌诊断的首选标志物之一[14]。

NSE属糖酵解烯醇化酶的异构体，在神经元及外周神经组织中分布广泛，其在多种神经源性肿瘤中均有较高表达[15]。本研究结果显示，肺癌组NSE水平较良性肺病组及对照组均明显升高，且其诊断特异度达到86.84%，阴性预测值为70.21%，但其灵敏度较CEA、CYFRA21-1低。

本研究结果显示，肺癌、良性肺疾病与对照组间的SCC水平比较，差异具有统计学意义（P<0.05），但ROC曲线下面积最小，单项检测中灵敏度、阳性预测值均最低。每種血清肿瘤标志物在诊断中均有其临床价值，也存在一定的局限性。近年的研究结果显示，多种血清肿瘤标志物联合检测可弥补单一检测的缺点，可提高肺癌的诊断效能。本研究探讨了CEA、CYFRA21-1、NSE和SCC联合检测对肺癌的诊断价值，结果显示，串联检验可以提高特异度，CEA+CYFRA21-1+NSE+SCC检测特异度高达98.68%，而CEA/CYFRA21-1/NSE/SCC并联检测灵敏度达到93.33%，因此联合检测可作为判断病情的血清学指标。

综上所述，CEA、CYFRA21-1、NSE及SCC是诊断肺癌的理想标志物，CYFRA21-1的灵敏度最高，CEA、NSE的特异度最高，联合检测时，可增加灵敏度或特异度。

[参考文献]

[1] 张海晨，王浩，马进，等.多项肿瘤标志物联合检测模型在肺癌诊断中的应用价值[J].检验医学，2018，33（7）：590-596.

[2] Zhang LL，Lv JG.Epidemiological study on the relationship between the environmental pollution and lung cancer in high lung cancer incidence areas，China[J].Environmental Earth Sciences，2014，71（11）：4761-4766.

[3] Wang P，Zou J，Wu J，et al.Clinical profiles and trend analysis of newly diagnosed lung cancer in a tertiary care hospital of East China during 2011-2015[J].J Thorac Dis，2017，9（7）：1973-1979.

[4] 姜源，舒静，陈敏.血浆热休克蛋白90α在肺癌中表达及临床价值[J].重庆医学，2018，47（35）：4500-4503.

[5] 江海涛，杨建涛，郑国华，等.小细胞肺癌的CT表现与肿瘤标志物NSE、CYF21-1、CEA的相关性研究[J].中国现代医生，2018，56（12）：16-19.

[6] 板那，李巧转，王倩.PRR11在老年肺癌组织中的表达及其与肿瘤分化程度和TNM分期的关系研究[J].临床和实验医学杂志，2020，19（5）：487-490.

[7] 李林，王迪进，徐国辉，等.CEA、CA125等肿瘤标志物联合检测在肺癌诊断中的价值[J].实用癌症杂志，2015， 30（12）：1789-1792.

[8] 余博，吕治平，何进喜.血清肿瘤标志物水平在晚期非小细胞肺癌靶向治疗效果评价中的应用[J].中国现代医生，2018，56（21）：72-74.

[9] 戎荣，程义壮，沈佐君.四种血清肿瘤标志物联合检测在肺癌诊断中的价值[J].山东医药，2018，58（1）：78-80.

[10] 赵琳.血清肿瘤标志物四种联合检测在肺癌早期诊断中的价值探讨[J].实用医技杂志，2017，24（5）：510-512.

[11] 杨莉，李晓南，杨晓雪.血清肿瘤标志物CEA、CA19-9及CA724联合检测在胃癌诊断中的价值分析[J].临床和实验医学杂志，2020，19（4）：387-391.

[12] 杜汉芳，许海军，林丽.多种血清肿瘤标志物联合检测在肺癌诊断中的应用研究[J].国际检验医学杂志，2019， 40（1）：89-91.

[13] 殷和，王琼，金发光.多种肿瘤标志物检测在肺癌辅助诊断中的价值[J].中华肺部疾病杂志（电子版），2016，9（3）：271-274.

[14] 刘冬梅，路红，韩密.SCC、NSE、D-D、CYFRA21-1联合检测在肺部诊断中的应用价值[J].检验医学与临床，2019，16（22）：3308-3310，3314.

[15] Franjevic A，Pavicevic R，Bubanovic G.Difference in initial NSE levels in malignant and benign disease of the thoracic wall[J].Clin Lab，2012，58（3-4）：245-252.

（收稿日期：2020-09-08）