麻醉对恶性肿瘤术后复发转移的影响

凡小庆?王德龙?陈学冉?王瑞婷

【摘要】恶性肿瘤复发和转移难以控制，麻醉已被认为是潜在的影响因素之一。麻醉药物和麻醉方法对术后肿瘤复发和转移的影响越来越受到临床关注。该文主要综述了麻醉对肿瘤术后复发和转移的影响，特别是麻醉药物、麻醉方法和影响围术期的相关因素对肿瘤复发和转移的影响，旨在为恶性肿瘤患者术中选择合理的麻醉方案提供参考，同时也将为新型麻醉药物的研发和方法的改进与发展提供依据。

【关键词】麻醉;肿瘤;复发;转移;预后;免疫抑制

Effect of anesthesia on post-operative tumor recurrence and metastasis Fan Xiaoqing， Wang Delong， Chen Xueran， Wang Ruiting. Department of Anesthesiology， the First Affiliated Hospital of University of Science and Technology of China （Anhui Provincial Hospital）， Hefei 230001， China

Corresponding author， Wang Ruiting， E-mail：13003069919@ 163. com

【Abstract】It is difficult to control the recurrence and metastasis of malignant tumors. Anesthesia has been considered as one of the main influencing factors. The influence of anesthetic drugs and methods on tumor recurrence and metastasis has captivated increasing attention from clinicians. In this article， the effect of anesthesia upon the postoperative recurrence and metastasis of tumors was reviewed， especially， the effects of anesthetic drugs， anesthetic methods and influencing factors during the perioperative period on tumor recurrence and metastasis， aiming to provide reference for formulating reasonable anesthesia regimen for cancer patients and offer experimental evidence for improving and developing new anesthetic drugs and methods.

【Key words】Anesthesia;Tumor;Recurrence;Metastasis;Prognosis;Immunosuppression

臨床上如何控制恶性肿瘤术后复发和转移仍然是极为棘手的问题。不同的麻醉药物对于恶性肿瘤患者的免疫功能、肿瘤复发和转移有着不同的影响[1]。而且，不同的麻醉方法如硬膜外阻滞、静脉麻醉、吸入麻醉、静脉复合麻醉和肋间神经阻滞等，对肿瘤复发或转移可能有着不同的影响，因此麻醉药物的使用可能是影响恶性肿瘤患者预后的因素之一[2]。此外，其他术中因素如输血和体温调节，也将会影响恶性肿瘤患者的长期预后。目前临床研究已经提出了一些有益的措施，包括适当选择诱导药物、使用小剂量吸入麻醉剂以及阿片类化合物和环氧酶抑制剂的联合使用等方案，以改善恶性肿瘤患者的长期预后。本文旨在探讨麻醉药物、麻醉方法、术中因素对肿瘤复发和转移的影响。

一、麻醉药物对恶性肿瘤复发和转移的影响

1.静脉麻醉药物

静脉麻醉药物主要针对中枢神经系统产生麻醉效应，目前它们是麻醉诱导和维持最主要的药物[3]。国内外研究显示，静脉麻醉药物可以通过影响免疫系统功能进而影响恶性肿瘤进展。

1.1 丙泊酚

丙泊酚可以直接激活γ-氨基丁酸A受体、减慢通道关闭时间和阻断钠通道发挥麻醉作用[4]。Li等[5]报道以丙泊酚为基础的全凭静脉麻醉可降低乳腺癌改良根治术后最初5年内的复发率。丙泊酚还可以保护免疫系统在围术期不受抑制，其引起的炎症反应低于挥发性药物，并且可以通过激活不同的信号通路诱导细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的生长[6]。

1.2 氯胺酮

氯胺酮对肿瘤组织中肥大细胞、巨噬细胞和淋巴细胞等炎性细胞具有免疫调节作用。在异种移植乳腺癌大鼠模型中，硫喷妥钠、氯胺酮和吸入麻醉剂能够促进肿瘤转移，这一现象与自然杀伤（NK）细胞活性被抑制有关[7]。而另一项研究显示，氯胺酮作为N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂能抑制胰腺癌细胞增殖和凋亡[8]。氯胺酮对癌细胞的直接作用及对肿瘤预后的影响尚需更多的研究验证。

2.阿片类药物

阿片类药物因其镇痛作用强大，广泛用于围术期镇痛、术后疼痛和慢性癌痛的治疗。研究表明，除了神经元，阿片受体也存在于免疫细胞和多种肿瘤细胞中[9]。阿片受体尤其是μ受体，主要在血管内皮细胞上表达。当阿片类物质与μ受体结合后，可以促进一氧化氮的生成，参与血管内皮细胞的血管生成以及血管内皮生长因子（VEGF）介导的血管再生，影响肿瘤细胞的增殖和转移[10]。此外，研究表明阿片类药物还可通过激活环氧酶受体并促进前列腺素E2 （PEG2）的生成来促进乳腺癌细胞内皮素-1、VEGF以及血小板源性生长因子的产生，进而促进肿瘤细胞的侵袭与转移[11]。吗啡的抗肿瘤作用主要体现在对不同类型肿瘤细胞的抗增殖和促凋亡效应[12]。目前，有关阿片类药物对肿瘤患者的影响争议较大。

3.吸入麻醉药物

吸入麻醉因其麻醉效果和麻醉深度调节方便，在临床广泛应用。目前研究显示，吸入麻醉药物可能通过影响免疫力和促进肿瘤细胞迁移而对恶性肿瘤患者产生不利影响[13]。

3.1 七氟烷

七氟烷是一种术中维持麻醉的吸入麻醉药。一项回顾性研究表明，在乳腺癌、结肠癌、直肠癌和胃癌手术中，使用七氟烷麻醉的恶性肿瘤患者临床结局比使用丙泊酚麻醉的患者更差[14]。Shi等[15]研究显示七氟烷通过调节缺氧诱导因子（HIF）相关通路，在体外诱导胶质瘤干细胞的自我更新和增殖，进而增强肿瘤的生长。

3.2 异氟烷

异氟烷可用于诱导和维持全身麻醉。Bezonana等[16]研究表明，异氟烷能上调HIF-1α和HIF-2α以及VEGF的表达，从而促进肾癌细胞RCC4的生长与增殖。在胶质母细胞瘤细胞中，暴露于异氟烷可促进癌细胞增殖并抑制细胞凋亡[17]。

3.3 地氟烷

地氟烷对肿瘤细胞的复发和转移影响报道不一。人卵巢癌细胞暴露于浓度为10.3%的地氟烷2 h后，VEGF-a、基质金属蛋白酶-11（MMP-11）、CXC趋化因子受体2 （CXCR2） 和TGF-β的表达增加，促进卵巢癌细胞迁移[18]。与此相反，Müller-Edenborn等[19]研究显示地氟醚可抑制MMP-9从中性粒细胞释放，进而抑制结肠癌细胞的转移。地氟烷对肿瘤的影响，但相关分子机制仍需要进一步探索。

4. 局部麻醉药物

局部麻醉药物通过阻断神经细胞膜上的电压门控钠离子通道 （VGSC） 发挥作用，而VGSC也存在于肿瘤细胞膜上。近年的研究主要集中在局部麻醉药物的抗肿瘤特性。Sakaguchi等[20]研究显示，高浓度利多卡因对由表皮生长因子诱导的人舌癌细胞系CAL27的增殖有抑制作用，利多卡因浓度高于临床应用浓度时，将引起直接的细胞毒性以及抗增殖作用。静脉注射利多卡因可减弱淋巴细胞的早期凋亡，维持IFN-γ与IL-4的比值，在细胞免疫中起到保护作用，有助于抑制肿瘤复发[21]。综合上述研究，利多卡因具有强效的抗炎作用和对固有免疫系统的保护作用，可以改善部分恶性肿瘤患者的预后，但还需要进一步验证并阐明其在恶性肿瘤患者中应用的安全性。

二、麻醉方式对恶性肿瘤复发及转移的影响

麻醉方式对于肿瘤转移和侵袭的影响机制目前尚不清楚。一项回顾性研究报道，区域阻滞麻醉可降低肿瘤转移和复发的风险，这主要是因为区域阻滞麻醉能够减弱手术诱导的神经内分泌反应，抑制有害的神经冲动到达中枢神经系统，从而能够最大限度地抑制围术期的免疫反应，而全身麻醉能提高NK细胞活性，维持辅助性T淋巴细胞1（Th1）/Th2比值平衡，减少术中血浆皮质醇和儿茶酚胺的水平[22]。有研究显示，与单纯的全身麻醉相比，全身麻醉联合硬膜外阻滞可以提高肿瘤患者的临床生存率[23]。但是，Short等[24]的多中心随机对照临床研究却提示与全身麻醉结合术后静脉镇痛相比，全身麻醉联合术后硬膜外镇痛既不能够降低肿瘤复发的风险，也不可以延长腹部手术患者的无瘤生存期。接受丙泊酚联合椎旁神经阻滞麻醉的原发性乳腺癌患者与接受标准全身麻醉的乳腺癌患者相比，患者外周血VEGF-C、转化生长因子-β1（TGF-β1）、酸性成纤维细胞生长因子、碱性成纤维细胞生长因子和胎盘生长因子水平降低，而上述生长因子会促进血管生成和肿瘤转移[25]。因此，关于麻醉方式对恶性肿瘤复发和转移的影响，还需要更多优质的多中心、大样本的随机对照试验来验证。

三、麻醉围术期相关因素与恶性肿瘤复发转移

1. 完整的细胞免疫系统

完整的细胞免疫系统对于抵抗肿瘤转移发展是至关重要的。免疫反应受下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）轴和交感神经系统（SNS）调节。HPA轴和SNS系统的激活将抑制细胞介导的免疫（CMI），儿茶酚胺和PEG2的释放，这些因素会进一步增加免疫抑制细胞因子、可溶性因子（如IL-4、IL-10、TGF-β和VEGF）和促炎性细胞因子（例如IL-6和IL-8）的释放。吸入型麻醉药物和阿片类药物会抑制CMI，促进肿瘤细胞增殖和血管生成，而丙泊酚抑制肿瘤血管生成，不会抑制CMI，通过减弱HAP轴和SNS反应中传入神经的传导，减轻手术诱发的神经内分泌反应[26]。所以，减少阿片类药物的使用和吸入麻醉药物的剂量可降低肿瘤复发的风险。

2. 术中输血

与没有接受术中输血的患者相比，术中输血患者确实存在较低的无病生存率和總生存率[27]。因此，输血有可能作为判断恶性肿瘤患者预后的独立危险因素。但是也有研究表明输血或输血引起的免疫抑制并不会引致术后不良结局[28]。出现上述差异的原因，主要与输血反应的复杂性以及肿瘤自身生长、转移特性的复杂性有关，也与各研究对象的种群差异和实验分组等不同有关。

3. 低体温

低体温是全身麻醉和术中常见并发症。体温过低会对身体产生一些不良影响，包括影响恶性肿瘤患者的预后。Bezonana等[16]报道，与正常体温相比，Wistar大鼠体温过低可抑制NK细胞活性，增强肺转移的风险。Du等[29]研究显示，低体温可降低Th1型细胞因子水平，提高Th2型细胞因子水平，抑制免疫细胞功能，加速肿瘤的进展。

四、总结与展望

麻醉对于肿瘤术后复发和转移的影响是多方位、多层次的。一些麻醉药物和麻醉方式可能会对恶性肿瘤患者的免疫功能存在着不利的影响，增加肿瘤复发和转移的风险，因此需关注麻醉药物对恶性肿瘤的作用。既往在临床操作上，麻醉医师是在不确定麻醉药物是否影响肿瘤的复发和转移的情况下进行镇静、麻醉和术后镇痛。近年研究证实了麻醉药物对恶性肿瘤复发和转移的特异性作用，因此未来的研究应集中于研究和阐明麻醉药物与恶性肿瘤之间的生物学关系、麻醉过程中的相互作用以及在细胞和分子水平上评估麻醉效果和肿瘤复发与转移的分子机制，这将有助于提高恶性肿瘤患者的生存率。同时，优化麻醉方法、麻醉药物和麻醉管理（体位、体温、输液、输血、生命体征的调控、麻醉深度调控等）有助于减少肿瘤术后复发和转移。

參 考 文 献

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（收稿日期：2020-10-23）

（本文編辑：林燕薇）