度洛西汀联合普瑞巴林治疗阴部神经痛的临床观察

袁利刚，万成福

0 引言

阴部神经痛(Pudendal neuralgia,PN)是指没有任何器质性病变可以解释的阴部神经受损导致其分支所支配区域的疼痛[1-2]，这类疼痛往往难以被理解。PN的病因不明，发病机制复杂，是临床上难治性神经病理性疼痛(Neuropathic pain,NP)疾病之一。普瑞巴林的分子结构同中枢神经系统抑制性递质相近，可竞争性同电压依赖Ca2+通道的a2δ亚单位特异性结合[3]，是临床中治疗NP的一线用药，但在临床中部分PN患者的镇痛效果欠佳；度洛西汀是5-羟色胺和去甲肾上腺素双通道再摄取抑制剂，可以抑制两者在脑干内痛觉下行抑制系统中的再摄取而发挥中枢镇痛作用[4]，对神经病理性疼痛也有较好的治疗效果。因此，我们将这两药联合用于治疗PN，希望为PN患者提供更好的治疗效果。

1 方法

1.1 一般资料 2018年2月至2019年8月中国医科大学附属第一医院疼痛门诊收治PN患者51例。纳入标准：①年龄大于18岁，性别不限，经我院门诊明确诊断为PN。诊断标准[5]：阴部神经分布区域[从肛门到阴茎(阴蒂)]的疼痛；坐位时疼痛显著加重；患者夜间不会因为疼痛影响睡眠；诊断性阴部神经阻滞后患者的疼痛明显减轻；不伴有客观感觉障碍。②病程超过1个月且VAS评分≥5分。③无严重心、脑、肝、肾等重要脏器疾病。④无癫痫、血液病、妊娠及药物滥用史。⑤能够定期接受随访者。排除标准：①阿片类药物成瘾者；②有精神疾病和智力障碍不能完成各类评分者。根据纳入及排除标准共有42例患者纳入本试验，男9例，女33例，年龄31～76岁，平均年龄为(42.14±12.48)岁。

1.2 治疗方法 按随机序号法将所有患者平均分为试验组和对照组。试验组：普瑞巴林 (辉瑞制药有限公司，批准文号：J20100102，规格：75 mg)，初始剂量为75 mg，每12小时1次口服；1周内根据镇痛效果可逐渐增加至150 mg，每12小时1次口服[6]。盐酸度洛西汀肠溶胶囊(礼来制药有限公司，批准文号：H20110318，规格：60 mg)，初始剂量30 mg睡前口服，3 d后加量至60 mg，治疗前需要2周洗脱期(停用其他镇痛药及抗抑郁药)。对照组则单纯使用普瑞巴林，用法同试验组。试验期间患者禁止服用其他药理作用相近药物，但可以使用相关辅助药物，例如防治恶心呕吐、通便等药物。

1.3 观察指标 视觉模拟评分(Visual analogue scale,VAS):观察患者用药前、用药后4、8及12周的疼痛改善情况，并记录VAS评分。0分为无疼痛，10分为难以忍受的最强疼痛。睡眠评分：在上述各时间点，观察患者睡眠质量，使用匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh sleep quality index,PSQI)量表进行评分，0～5分为睡眠质量很好，6～10分为睡眠质量良，11～15分为睡眠质量一般，16～21分为睡眠质量差。抑郁评分：在上述时间点，使用健康问卷抑郁量表(Patient health questionnaire-9,PHQ-9)评价患者的抑郁情况，评定标准：0～5分为无抑郁症，6～9分为轻度抑郁症，10～14分为中度抑郁症，15～19分为重度抑郁症，20～27分为极重度抑郁症。不良反应：试验期间记录不良反应的发生情况，包括恶心、便秘、头晕、嗜睡、外周水肿。

2 结果

2.1 两组患者一般资料 本次研究共纳入42例患者，其中2例患者失访，1例患者因不能耐受药物不良反应退出本试验，总样本数为39例，其中试验组19例，对照组20例。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料情况

2.2 两组VAS评分比较 与治疗前相比，两组患者治疗后4、8、12周的VAS评分均显著降低(P<0.01)，且试验组低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者各时间点VAS评分比较(分)

2.3 两组PSQI评分比较 与治疗前相比，两组患者治疗后4、8、12周睡眠评分均降低(P<0.01)，治疗后8、12周试验组低于对照组(P<0.05)。见表3。

2.4 两组抑郁评分比较 与治疗前相比，两组患者治疗后4、8、12周抑郁评分均显著降低(P<0.01)，同时，试验组抑郁评分低于对照组(P<0.05)。见图1。

2.5 两组不良反应比较 两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表3 两组患者治疗前后各时间点PSQI评分比较

图1 两组各时间点PHQ-9评分比较

表4 两组患者不良反应发生情况比较[例(%)]

3 讨论

PN是临床上常见的一种慢性神经病理性疼痛，疼痛位于男性阴茎、阴囊以及女性的大小阴唇、会阴区和肛门直肠区，多为单侧发病。其病因尚不清楚，可能多种因素并存，通常可发生于会阴区外伤后、妊娠分娩后、盆腔肛周手术后以及会阴区放射治疗后，多种原因可造成阴部神经走行过程中发生黏连或卡压，进而导致其神经支配区的疼痛[7-8]。长期病痛折磨以及“羞于启齿”的位置经常会导致患者焦虑抑郁，焦虑抑郁的情绪又会加重疼痛，形成恶性循环。因此，临床上部分PN患者单纯应用普瑞巴林镇痛效果不佳。

度洛西汀是一种5-HT和NE双通道再摄取强效抑制剂[9-11]，已被国际疼痛研究协会(IASP)推荐为治疗偏头痛、疱疹后神经痛、糖尿病周围神经痛等多种神经病理性疼痛的一线用药。关于度洛西汀的一项纳入了9项高质量的随机双盲对照研究治疗的Meta分析[12]显示，20～120 mg剂量时患者不良反应较小。有报道，度洛西汀的最佳镇痛剂量是60 mg/d，患者依从性高，一般在1周左右起效[13]。度洛西汀能打破“疼痛-焦虑,抑郁-疼痛”的恶性循环[14]，抑郁程度越重的患者应用度洛西汀的镇痛效果越好。

本研究中，两组患者治疗后各时间点VAS及PSQI评分均显著降低，说明钙通道阻滞剂普瑞巴林可缓解PN患者的疼痛。同对照组相比，试验组治疗后4、8、12周VAS评分下降更为明显，治疗后8、12周PSQI评分下降也更为明显，显示在应用钙通道阻滞剂的基础上加用痛觉下行抑制系统调节药(度洛西汀)的镇痛效果更加明显，体现出多靶点镇痛模式的优势。PN复杂的发病机制决定了其治疗的难度，临床实践中多方法多靶点的综合治疗是目前治疗PN的趋势。

PHQ-9是临床上使用非常广泛的抑郁程度问卷自我报告量表，具有便捷、准确的优点[15]，其中包括的9个条目能够包含美国精神疾病诊断标准(第4版)所有抑郁发作的诊断标准[16]，能够准确评估抑郁症的严重程度。本研究中，两组患者治疗前PHQ-9平均评分为19.87，已经接近重度抑郁的诊断标准。治疗后，两组患者PHQ-9均下降，且试验组低于对照组，说明度洛西汀在调节痛觉传导功能的同时，能很好地调节患者心理情绪状态，改善患者抑郁状态，比较适用于PN患者。

本研究中，两组患者恶心、便秘、头晕、嗜睡及周围水肿的发生情况比较差异无统计学意义。两组患者均有1例患者发生周围水肿，但程度均较轻，同患者及家属积极沟通后仍继续治疗。其余不良反应均为一过性，对整个试验没有影响。

综上所述，度洛西汀联合普瑞巴林可以更有效地缓解阴部神经痛，改善患者睡眠质量的同时，能够更好地缓解患者抑郁状态，可安全应用于临床。