急性期抑郁症患者外显攻击行为与主观认知下降相关性的前瞻性对照研究*

徐初琛 王 凡 黄秦特 王媺媞 周 霓 吕洞宾 杨惟杰 陈依明 孔淑琪 魏喆懿 洪 武，2 谢 斌，2

重度抑郁症(Major Depressive Disorder，MDD)是一种由一系列影响情绪、神经营养和神经认知领域组成的综合征[1]。易激惹除了是青少年抑郁症诊断的核心症状外[2]，在成人抑郁症患者中也很普遍，几乎一半的成年人报告他们超过一半时间的抑郁发作时是易激惹的[3]。而三分之一抑郁症患者的易激惹与自杀意念相关[4]。易怒而导致的攻击行为可表现为言语或身体上，对象可能是自身、财务或他人[5]。抑郁症患者表现出更多的外显攻击行为[6]。同时，冲动会使抑郁症患者依从性更差[7]。攻击行为在抑郁症中存在异质性，因此认真评估和干预攻击行为非常重要。

主观认知下降(Subjective Cognitive Decline，SCD)是指自我报告的认知功能下降。抑郁症状与SCD明显相关[8]。许多抑郁症患者即使在抑郁症状明显改善后，仍感觉主观认知功能下降,这对他们社会功能的恢复和自我感觉都有负面影响。81%的抑郁症患者可能有SCD[9]，所以本研究聚焦于SCD。

抑郁症患者SCD已被广泛研究，并且攻击行为在抑郁症患者中有重要的临床意义。然而，攻击行为对主观认知减退的影响仍有待进一步研究。因此，本研究的目的是分析急性期抑郁症患者外显攻击行为的特点，并进一步探讨在纠正药物、抑郁和焦虑症状等对认知功能的影响因素后，外显攻击行为对主观认知功能的影响。

1 对象与方法

1.1 对象 为2017年5月1日～2018年10月30日在上海市精神卫生中心门诊就诊的患者。纳入标准:(1)年龄18～65岁；(2)符合美国精神障碍诊断与统计手册第5版(DSM-5)抑郁症的诊断标准，由两名精神病学家采用中文版DSM-5障碍定式临床检查(SCID)做出诊断；(3)17项汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17)得分≥17分；(4)教育程度≥6年。排除标准：(1)符合其他轴I诊断；(2)有严重且不稳定的躯体疾病；(3)有物质滥用史；(4)有神经系统疾病史；(5)有智力发育迟滞和/或严重的认知障碍；(6)近3个月接受物理治疗；(7)有明显自杀风险。本研究共招募了398例符合入组和排除标准的门诊急性抑郁症患者。其中19例患者因资料不完整被排除，最终383例患者被纳入本研究。根据修订版外显攻击量表(MOAS)评分，将383例患者分为“无攻击”组(MOAS总分=0分)、“对外攻击”组(第1、2、4项总分>0分，第3项= 0分)，“自我攻击”组(第3项>0分，第1、2、4总分=0分)，“自我+对外攻击”组(第1、2、4项总分>0分，同时第3项>0分)。本研究经上海市精神卫生中心机构伦理委员会批准。所有参与者都签署了书面知情同意书。临床试验注册号为ChiCTR1800017626。

1.2 方法

1.2.1 实施方法 参与者接受艾司西酞普兰或文拉法辛抗抑郁治疗，剂量范围艾司西酞普兰为10～20 mg/d，文拉法辛为75～225 mg/d。治疗4周后，如果该治疗方案被评估为有效(HAMD-17减分率>30%)，则持续该方案至第8周末；反之，则治疗将切换到另一种抗抑郁药物，并持续至第8周末。分别在基线时及治疗后第4、8周末进行评估，内容包括HAMD-17、MOAS和抑郁症认知功能缺陷自评量表(PDQ-D)，分别评估患者的抑郁症状、外显攻击行为和主观认知功能。

1.2.2 评估工具

1.2.2.1 外显攻击 MOAS为评估外显攻击的他评量表，由4个分量表组成:言语攻击(条目1)、财务攻击(条目2)、自身攻击(条目3)和体力攻击(条目4)[10]，具有良好的信效度和内部一致性。

1.2.2.2 主观认知功能 抑郁症认知功能缺陷自评量表(PDQ-D)是用于评估抑郁症患者过去7 d主观认知功能的自评问卷[11,12]。由计划/组织、前瞻性记忆、回顾性记忆和注意力/专注力4个分量表组成，共20个条目，总分及各分量表得分越高，表明认知功能越差。

1.2.3 统计学方法 使用Epidata 3.1对所有数据进行双重输入。当连续变量符合正态分布时，组间比较采用方差分析，用均数±标准差表示；否则采用Kruskal-Wallis检验，用中位数(四分位间距，IQR)表示。根据分类资料是否有序，分别使用χ2检验或Kruskal-Wallis检验。使用Kendall’s tau-b相关系数检验基线时主观认知功能的相关因素。采用广义估计方程(Generalized Estimating Equation，GEE)比较不同类型外显攻击患者对各维度主观认知功能的影响，以分析个体间随时间的相关性。如外显攻击与时间交互作用不明显，则无需进一步分析，否则将那些对主观认知功能有影响的因素作为混杂因素对模型进行矫正。混杂因素包括在基线时对主观认知功能有影响的因素(伴忧郁特征、非典型特征和HAMD总分)和临床上公认对认知功能有明显影响的因素(复发次数、发病年龄、目前伴强迫症状、药物使用情况和基线时PDQ-D分数)。组间两两比较采用Bonferroni法。所有统计分析使用SPSS 22.0进行，双侧P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 人口学和临床特征 最终383例患者纳入本队列研究， 259名患者(67.6%)完成了8周的随访并纳入最终分析。脱落的患者包括自行停药64例，失访46例和不遵守治疗方案14例，以上124例患者与完成随访的患者，其人口学、临床特征和药物使用情况相似。随访期间没有患者被重新诊断为双相情感障碍。患者平均年龄为(26.80±6.86)岁，男性占27.7%。在基线时有43.6%的患者有攻击行为，其中自我攻击19例(5%)，对外攻击47例(12.3%)，自身和对外攻击101例(26.4%)。见表1。

2.2 基线时不同攻击行为的临床特征比较 四组间复发次数、首次发病年龄、伴忧郁特征、DUP和HAMD认知障碍比较差异均有统计学意义(P<0.05)。组间比较，自我攻击组发作次数比同时有自我和对外攻击组多5.14次 (95%CI：0.33～9.96，PBonferroni=0.029)。自我攻击组的发病年龄比对外攻击组小6.16岁(95%CI：-11.52～-0.80，PBonferroni=0.027)。与无攻击组相比，同时有自我和对外攻击组DUP时间长1.48年(95%CI：0.30～2.66，PBonferroni=0.006)，HAMD认知障碍因子自我攻击组高0.97分(95%CI：0.09～1.86，PLSD=0.031)，同时有自我和对外攻击组高0.47分(95%CI：0.03～0.92，PLSD=0.037)。见表1。

表1 不同攻击行为的人口学和临床特征

2.3 基线时主观认知功能减退的影响因素 忧郁和非典型特征与计划/组织损害(OR忧郁=0.20,P忧郁=0.027；OR非典型特征=0.24,P非典型特征=0.009)，非典型特征与回顾性记忆障碍(OR=0.25,P=0.007)呈正相关。抑郁症状与计划/组织(OR=0.33，P<0.001)、前瞻性记忆(OR=0.30，P<0.001)、回顾性记忆(OR=0.26，P<0.001)和注意力/专注力(OR=0.24，P<0.001)均呈正相关。

2.4 基线时的攻击行为对急性期主观认知下降的影响 经多因素矫正后GEE发现，自我攻击、对外攻击与计划/组织、回顾性记忆和注意力/专注障碍均呈正相关(P<0.05)。自我攻击的患者认知功能损伤更严重。对外攻击对前瞻性记忆的损伤更明显(P<0.05)。见表2。对外攻击的患者在治疗4周后计划/组织(OR=4.8347E-18,P<0.001)、前瞻性记忆(OR=1.2818E-8，P=0.01)、回顾性记忆(OR=3.8042E-7，P=0.015)和注意力/专注力(OR=2.384E-6,P<0.001)明显改善。同时有自我和对外攻击的患者在治疗后第8周末，注意力/专注力恶化(OR=76.77,P<0.001)。见图1。

图1 不同攻击行为患者主观认知功能下降程度随时间的变化(A-D)

表2 通过矫正混杂因素后GEE分析基线时不同攻击行为对认知功能的影响(“无攻击”作为参考)

3 讨论

本研究为第一个探讨急性期抑郁症患者攻击行为对主观认知功能下降影响的纵向研究。本研究发现发病次数多、发病年龄小、未治疗时间长、认知功能差与攻击行为有相关性。具有忧郁和非典型特征患者的计划/组织和回顾性记忆较差，抑郁症状越严重，认知功能损害越明显。有自我攻击和对外攻击的急性期抑郁症患者，认知功能明显受损。经4周治疗后，对外攻击患者的认知功能得到全面改善，但治疗后第8周末，同时有自我和对外攻击的患者，其认知功能较前恶化。

首先，本研究结果显示自我攻击的患者，其抑郁发作次数更多，发病年龄更小；而同时有自我和对外攻击的患者，其未治疗时间更长。以往的研究也证实了类似的结果[13]。抑郁症发病年龄越小的患者，自我攻击越严重[14，15]。因考虑到攻击行为与双相障碍或混合状态存在相关性[16，17]，所以自我攻击患者的疾病进展情况应引起更多的关注，以便及时调整治疗。此外，组间比较后发现有自我攻击的患者，其认知功能更差。可能的机制是自我攻击的抑郁症患者，认知功能下降伴随着脑内BDNF水平的下降[18]。还有研究显示有自杀史患者的前额叶区域的激活模式被改变，因此他们的决策能力受损[19]。以上结果需要更多的研究来进一步证实。

在控制混杂因素后，本研究发现忧郁特征和非典型特征患者的计划/组织和回顾性记忆较差，抑郁症状与认知功能损伤呈正相关。之前的研究也有类似报道，抑郁症的发作次数和抑郁症状严重程度与主观认知功能的下降相关[20]。也有研究发现记忆力和注意力不集中与抑郁症状的严重程度独立相关[9]，比如抑郁症状缓解的患者仍会表现出认知障碍，尤其是执行功能和注意力障碍[21，22]。不同的结果可能与研究的异质性有关。为了控制异质性，将上述因素纳入混杂因素，包括抑郁症状、忧郁和非典型特征，探讨攻击行为在抑郁症标准化治疗后对主观认知功能的影响。

通过广义估计方程，在控制混杂因素后，本研究发现攻击行为对主观认知功能的下降有显著影响，无论是自我攻击还是对外攻击。在规范化抗抑郁治疗4周后对外攻击患者的认知功能得到全面改善。但在8周治疗结束后，具有自我和对外攻击行为的患者反而认知能力下降。以往的研究结果发现攻击性行为与双相障碍[23]和痴呆[24]的进行性认知能力下降有关。但很少有研究探讨抑郁症患者的攻击行为对认知功能的影响。自杀行为与语言流利性、记忆力、执行能力和决策能力等障碍有关[25]。而有暴力和犯罪行为的患者会表现出执行功能障碍[26]。推测这可能与攻击和认知功能存在相似的通路有关。五羟色胺(5-HT)通过修改作用于整合风险评估的大脑中枢的攻击行为参数，而导致抑郁症患者的攻击行为[27]。同时低水平的5-HT会导致攻击性和暴力行为[28]。5-HT系统动员了学习和记忆中的大多数5-HT亚型，特别是5-HT4R与记忆呈负相关[29,30]。基于以上研究结果，5-HT对外显攻击和认知功能均有重要作用。因此，在抗抑郁药物治疗4周后，对外攻击患者的认知功能恢复最为明显。但在治疗8周后，同时有自我和对外攻击患者的认知功能反而恶化。这需要进一步研究来证实其结果并探讨可能的机制，如遗传研究[31]。本研究将抑郁症状作为混杂因素加以控制，推测攻击行为对认知有持久的影响，只是同时具有自我和对外攻击的患者先表现出损害。这一结果提示，在抗抑郁药物治疗的基础上，应该对同时有自我和对外攻击的患者予以更多的关注和及时干预。

本研究存在一定局限性。首先，本研究仅探索了抑郁症的急性期，所以攻击行为是否对抑郁症认知功能有长期影响还有待进一步研究。其次，PDQ-D评估了执行功能、记忆力和注意力，缺少了处理速度、语言流畅性和认知灵活性等其他认知维度，所以未来的研究应该针对认知功能的其他维度做进一步探索。

综上所述，急性抑郁症患者的自我攻击和对外攻击均会导致认知功能受损。急性期治疗后，对外攻击患者的认知功能得到全面改善。而进入维持期，同时有自我和对外攻击的患者其主观认知下降。因此，认为抑郁症中的攻击行为会影响主观认知功能。未来的研究需要进一步探讨攻击行为对抑郁症患者的长期影响，以及针对抑郁症患者攻击行为的干预方法，以防止其今后主观认知功能的下降。