两性霉素B脂质体致急性肾损伤相关危险因素分析

2021-03-08陈泳伍张圣雨胡晓文汤璐璐沈爱宗

医药导报 2021年3期

陈泳伍，张圣雨，胡晓文，汤璐璐，沈爱宗

(1.中国科学技术大学附属第一医院药剂科，合肥 230001；2.中国科学技术大学附属第一医院呼吸与危重症医学科，合肥 230001；3.安徽新华学院，合肥 230001)

两性霉素B主要用于诊断明确的敏感真菌所致深部真菌感染的治疗，以及中性粒细胞减少伴发热患者的经验性抗感染治疗。然而，由于其导致肾损伤、低钾血症等不良反应较常见，且通常抗真菌治疗疗程较长，限制了该类药物的应用[1]。随着制剂工艺的不断改进，两性霉素B脂质体类药物如两性霉素B脂质体(ambisome)、两性霉素B脂质体胶体分散体(amphocil，amphotec，ABCD)与两性霉素B脂质体复合物(abelcet，ABLC)被相继研发出来，减少了药物在肾组织中的分布，降低了肾毒性发生率[2]。两性霉素B脂质体(Liposomal amphotericin B，L-AMB)，于1990年首先在欧洲上市，我国企业研发的仿制药注射用两性霉素B脂质体于2003年获批准上市。近年来美国感染病学会、欧洲临床微生物与感染性疾病学会等关于真菌感染的诊治指南中，该药仍占有较高的临床地位。

国外研究显示[3]，L-AMB亦存在一定肾毒性，患者用药过程中存在发生急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)风险。目前，L-AMB在中国人群中AKI发生率与危险因素缺少相关研究，其导致的肾损伤是否可逆存在争议。笔者在本文对中国科学技术大学附属第一医院使用L-AMB患者相关AKI的发生情况和危险因素进行回顾性研究，以期为临床安全、合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1研究对象采用回顾性研究方法，研究对象为中国科学技术大学附属第一医院2016年1月—2018年12月诊断或怀疑真菌感染，使用L-AMB(上海新亚药业有限公司，规格：每瓶10 mg，批号：161001，171004，180302)治疗的患者。入选标准：诊断或怀疑真菌感染并使用L-AMB治疗时间≥72 h或总累计剂量≥100 mg。排除标准：年龄<6个月；孕妇、哺乳期妇女；实验室检查指标缺乏、不能进行安全性评价者；数据不完整者。

1.2数据采集通过医院电子病历系统对患者资料进行收集整理，采集的数据包括：①患者一般资料，包括性别、年龄、体质量、基础疾病；②L-AMB使用情况，包括给药方式、用药疗程和累计使用剂量；③是否入住重症监护室(intensive care unit，ICU)以及是否联用肾毒性药物(包括环孢素、多粘菌素、万古霉素、氨基苷类抗菌药物、利尿药及造影剂)；④L-AMB治疗前患者血肌酐基线值、治疗期间血肌酐最高值以及停药1周后肌酐值。

内生肌酐清除率采用Cockcroft-Gault(C-G)公式计算，即Ccr=[(140-年龄)×体质量(kg)]/[0.818×血肌酐(μmol·L-1)]，女性按计算结果×0.85。

1.3L-AMB相关AKI定义采用2012年改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO)制定的肾损伤标准，符合以下情况之一即可诊断为AKI：①48 h内血肌酐(Scr)升高26.5 μmol·L-1；②Scr升高超过基础值1.5倍及以上，且明确或经推断上述情况发生在7 d以内；③尿量减少 <0.5 mL·kg-1·h-1，且持续>6 h[4]。

2 结果

2.1基本情况 2016年1月—2018年12月使用L-AMB的患者共674例，根据纳入及排除标准，最终纳入272例，其中男165例、女107例。患者平均年龄(42.48±17.68)岁；平均体质量(59.87±13.76) kg；用药前肌酐清除率(154.91±78.92) mL·min-1；基础疾病：恶性肿瘤2例(0.7%)、血液肿瘤251例(92.3%)、高血压29例(10.7%)、糖尿病16例(5.9%)、既往肾病10例(3.7%)、造血干细胞移植60例(22.1%)、实体器官移植4例(1.5%)；入住ICU13例(4.8%)；住院期间使用其他肾毒性药物：环孢素37例(13.6%)、多粘菌素4例(1.5%)、万古霉素100例(36.8%)、氨基苷类药物157例(57.7%)、利尿药189例(69.5%)、造影剂22例(8.1%)；L-AMB平均使用剂量(0.66±0.19) mg·kg-1，平均累计使用剂量(532.14±373.16) mg，平均用药疗程(14.33±11.03) d。L-AMB给药途径：静脉给药261例(96.0%)，雾化吸入9例(3.3%)，静脉给药联合雾化吸入2例(0.7%)。

2.2AKI发生情况

2.2.1研究对象整体 272例患者基线Scr平均(56.23±60.66) μmol·L-1，范围12～801 μmol·L-1，L-AMB用药期间Scr最高平均(73.25±71.87) μmol·L-1，范围3.9～861 μmol·L-1，较基线平均增加(0.39±0.73)%，两者之间差异有统计学意义(P=0.008)(图1)，在L-AMB治疗平均第(14.33±11.03) d，AKI累计发生率8.8%(24/272)。

图1 患者基线Scr与最高Scr

2.2.2AKI组和非AKI组患者基本情况将患者按用药前后Scr变化情况分为AKI组(24例，8.8%)和非AKI组(248例，91.2%)，两组患者性别、基础内生Scr清除率、糖尿病、既往肾病、造血干细胞移植、是否联用环孢素、用药疗程、累计剂量以及平均使用剂量差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.2.3AKI相关危险因素单因素logistic回归分析显示，性别(女)、联用环孢素、造血干细胞移植和累计使用剂量≥450 mg与L-AMB相关AKI发生有关；多因素逐步logistic回归分析显示，性别(女)和累计使用剂量≥450 mg是L-AMB相关AKI独立危险因素，见表2。

2.2.4发生AKI患者Scr基线值、用药期间最高值及停药1周后情况 L-AMB相关AKI患者中共13例记录了停药1周后Scr水平。其L-AMB累计剂量平均(929.46±799.06) mg，范围370～3478 mg；基线Scr平均(41.69±15.31) μmol·L-1，范围18.0～75.9 μmol·L-1；用药期间Scr最高平均(110.69±42.26)μmol·L-1，范围57～227 μmol·L-1；停药后1周Scr平均(77.16±35.38) μmol·L-1，范围20～160 μmol·L-1。停药后1周Scr较用药期间最高值平均下降(29.2±24.5)%，两组之间差异有统计学意义(P=0.001)；停药后1周Scr较用药前基线值平均上升(90.0±64.2)%，两组间差异有统计学意义(P=0.001)。见图2。

3 讨论

两性霉素B通过与真菌细胞膜上的麦角固醇结合，引起细胞膜通透性改变而致使真菌死亡。但其亦能与哺乳动物肾小管上皮细胞膜、肾上腺细胞膜上胆固醇结合，导致细胞损伤。同时，两性霉素B可引起肾血管收缩，远端小管膜内孔隙形成，肾血量减少，继而表现出肾毒性[5-6]。

L-AMB的制备工艺经过改良，减少了两性霉素B在肾脏的分布，但其肾毒性仍不容忽视。国外研究表明，当分别给予L-AMB 3和5 mg·kg-1·d-1时，其肾毒性发生率分别为 14.8%和42.3%，与剂量呈相关性[3，7]。本研究显示，L-AMB相关AKI发生率8.8%，可能与研究患者平均使用剂量仅为0.66 mg·kg-1·d-1，低于说明书推荐剂量有关。24例患者平均在接受L-AMB治疗第(14.33±11.03)天发生AKI，发生时间为用药后3～89 d，这种差异可能与两性霉素B两种不同肾毒性机制有关，即早期急性肾血管收缩作用和后期急性肾小管损伤[8]，因此用药期间应密切监测患者肌酐变化。

国外研究显示，两性霉素B普通制剂在成人中的AKI危险因素包括男性、肥胖、既往肾病、同时使用肾毒性药物以及累计剂量等[3，9-11]。然而，本研究结果表明，女性、L-AMB累计剂量≥450 mg是发生AKI的独立危险因素。

关于两性霉素B导致的肾损伤是否可逆存在不同观点[2，8，12]，其药品说明书提示当治疗累计剂量>4 g时可引起不可逆性肾功能损伤。本研究中发生L-AMB相关AKI的13例患者在停止L-AMB治疗1周后，Scr较用药期间最高值显著下降(P=0.001)，提示其肾功能较前好转；然而，停药后1周患者Scr与用药前基线值相比仍较高(P=0.001)，提示L-AMB导致的AKI尚未完全恢复，可能与本研究随访时间较短有关。需要注意的是，该13例患者L-AMB累计剂量均<4 g，因此对于累计剂量>4 g的患者肾功能损伤是否可逆，本研究未能观察。