熔融挤出法制备阿司匹林肠溶颗粒*

刘瑢，张鹏，史博文，王文苹，3

(1.宁夏医科大学总医院，银川 750004；2.宁夏医科大学药学院，银川 750004；3.云南中医药大学中药学院，昆明 650500)

熔融挤出(hot melt extrusion，HME)是将药物、载体与改性辅料在一定温度下熔融混合，以一定扭矩、压力挤出成型的技术[1-2]。熔融挤出法可以提高药物溶解性能，或通过选用不同载体制备缓控释及肠溶制剂，广泛应用于药剂研发领域。

醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯 (hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate，HPMCAS)是羟丙甲纤维素乙酸酯和琥珀酸酯混合物，具有两亲性，玻璃化转变温度约为120 ℃[3]。其粒化挤出物显示出较高机械强度和韧性[4]。药物分散在HPMCAS中，形成具有极低晶态的固体分散体或具有非晶形的玻璃态，可显著提高药物在肠液中的溶解和溶出[5]。

笔者在本实验中以阿司匹林为模型药物，选用HPMCAS为骨架材料，采用熔融挤出法制备阿司匹林固体分散体颗粒，优选挤出条件及改性辅料比例，以期同时达到载药颗粒的耐酸与肠溶性能要求。

1 仪器与试药

1.1仪器 SJ20-10单螺杆挤出机(张家港市惠平机械有限公司)，SP-756紫外分光光度计(上海光谱仪器有限公司)，ZB-3A自动溶出仪(天津市天大天发科技有限公司)，Setsys Evolution差示扫描量热分析仪(法国塞塔拉姆仪器公司)。

1.2试药 阿司匹林(南京景竹生物科技有限公司，含量：98%，批号：JZ1711260)，HPMCAS(武汉远程共创有限公司，批号：160716180)，羟丙甲纤维素(hydroxypropyl methyl cellulose，HPMC，安徽山河药用辅料有限公司，批号：171206)，乙基纤维素(ethyl cellulose，EC，安徽山河药用辅料有限公司，批号：170618)，胶态二氧化硅(Evonik Degussa Gmb，批号：157041416)，气相二氧化硅(Evonik Degussa GmbH，批号：059920001200)，多孔二氧化硅(GRACE，批号：5210177091)，硬脂酸镁(安徽山河药用辅料有限公司，批号：150418)，十八醇(源叶生物有限公司，批号：Y08M9555357)，丙烯酸树脂(上海昌为医药辅料有限公司，Eudragit®S、L，批号：B50805076，B20701416)；其余试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1肠溶材料的筛选 分别以丙烯酸树脂L型和S型、HPMCAS为肠溶载体，3%滑石粉为润滑剂，固定阿司匹林与载体比例为1：5，制备粉末物理混合物；挤出温度130 ℃，待细丝挤出后，冷却，切割细丝为短棒状颗粒，得到阿司匹林载药颗粒。

结果表明，以HPMCAS为肠溶材料时，细丝于110～140 ℃均可顺利挤出，且扭矩较小，冷却后可得淡黄色颗粒，无变性与焦糊状物质出现。但丙烯酸树脂熔融后黏性较大，挤出扭矩过高，出料量少。因此，以HPMCAS为肠溶载体进行后续研究。

2.2体外溶出度测定 精密称取阿司匹林固体分散体颗粒适量，按照2015年版《中华人民共和国药典》四部通则0931溶出度与释放度测定法中的篮法(方法2)测定。以0.1 mol·L-1盐酸(HCl)900 mL为溶出介质，温度(37±0.5)℃，转速75 r·min-1，2 h取样后弃去酸液，立即加入pH值6.8磷酸盐溶缓冲液(phosphate buffer saline，PBS)900 mL。分别在5，10，15，20，30，45，60，90，120 min取溶液10 mL，同时补加等量、等温介质，将溶液用溶出介质定量稀释，摇匀，照紫外-可见分光光度法，在276 nm波长处测定吸光度。计算样液中阿司匹林浓度及颗粒在各时间点累积溶出度(%)。

2.3辅料的筛选 分别以不同改性辅料：HPMC、EC、十八醇、丙烯酸树脂 S或L；不同润滑剂(滑石粉、疏水微粉硅胶、多孔微粉硅胶、亲水微粉硅胶)，在挤出温度130 ℃下制粒，观察挤出过程是否顺利。所得颗粒分别测定pH值1.2盐酸中耐酸性及PBS(pH值6.8)缓冲液中体外溶出度(图1)。

图1 不同处方颗粒在PBS(pH值6.8)缓冲液中溶出曲线

结果表明，滑石粉用量>5%时才能达到较好润滑效果。不同微粉硅胶处方溶出曲线见图1。疏水性微粉硅胶润滑效果最佳，亲水性微粉硅胶略微提升了阿司匹林溶出度。微粉硅胶作为润滑剂用量低，因此选择3%疏水微粉硅胶为润滑剂。

比较不同改性辅料溶出行为发现，在pH值1.2盐酸中，HPMC作为改性材料所得颗粒的溶出度达10.73%，其余改性材料所得样品均低于10%；其中，十八醇作为改性材料所得样品在PBS(pH值6.8)缓冲液中溶出最快。因此以十八醇为改性辅料进一步优化肠溶颗粒处方。

2.4星点设计-效应面法优化阿司匹林肠溶颗粒处方 在单因素实验基础上，选取2个对阿司匹林肠溶颗粒溶出行为影响较大的因素，即总辅料用量(X1)和改性辅料占总辅料百分比(X2)，并以pH值1.2人工胃液中2 h溶出度(Y1)与PBS(pH值6.8)缓冲液中45 min溶出度(Y2)作为评价指标，采用星点设计法进行处方优化。各考察因素及其水平设计见表1，各实验组处方见表2。

表1 星点设计因素水平

表2 各实验处方

分别按以上处方制备颗粒，测量其耐酸性与45 min时PBS(pH值6.8)缓冲液中溶出度。

使用Design-Expert 8.0版软件对实验结果进行多元回归拟合，得模拟方程R1=-114.630 11+16.845 08A+1.822 47B-0.162 52AB-0.321 36A2-5.493 20E-003B2，(R2=0.805 2；模型：F=5.79，P=0.019 8；失拟：F=1.14，P=0.434 2)；R2=-43.597 40-2.709 85A+1.534 51B，(R2=0.535 3；模型：F=5.76，P=0.021 7；失拟：F=1.24，P=0.435 1)。

响应面分析见图2，3D响应面叠加后中心点为最优处方范围。

图2 3D响应面图

通过软件计算，阿司匹林肠溶颗粒最佳处方为：主药13.0%，HPMCAS 79.8%，十八醇4.2%，微粉硅胶3.0%。预测pH值1.2中2 h溶出度为7.69%，PBS(pH值6.8)缓冲液中45 min溶出度71.75%。根据上述优化处方制备3批样品进行体外溶出度实验(图3)。最终耐酸条件下溶出度(9.1±0.56)%，PBS(pH值6.8)缓冲液中45 min溶出度为(72.42±3.06)%。实测值与预测值偏差0.93%，预测效果较好。

图3 最优处方在PBS(pH值6.8)缓冲液中的体外溶出曲线

2.5差示扫描量热(differential scanning calorimetry，DSC)分析 采用DSC法，分别测定载药肠溶颗粒、HPMCAS粉末、物理混合物粉末、阿司匹林原料药，升温速度10 ℃·min-1，加热范围20～250 ℃，测量条件：氮气保护，结果见图4。

a.肠溶颗粒；b.HPMCAS；c.物理混合物；d.阿司匹林原料药。

阿司匹林在125 ℃下有明显吸热峰，HPMCAS辅料无吸热峰，物理混合物吸热峰位置与阿司匹林原料药基本一致，说明物理混合物中阿司匹林仍然处于晶体形态。而肠溶颗粒则显示阿司匹林特征吸热峰完全消失，表明阿司匹林已高度分散于载体材料HPMCAS中形成固体分散体。

3 讨论

HPMCAS在200 ℃以下对热稳定[6]，其抗张强度与韧性较佳，温度越高，熔融黏度越低，应用于熔融挤出法时的可操作性较好[3]。HPMCAS有较强抑晶作用[7]，对热稳定且熔融性好，其熔融温度略高于阿司匹林玻璃化温度。药物与载体熔融后软化温度相近[8]，保证了药物以分子或无定型态分散在载体中，适宜制备固体分散体；载体肠溶性质解决了阿司匹林不宜在胃中释放的问题[9]，改善了其溶出度。

阿司匹林对胃有较大刺激，在小肠吸收，为实现肠溶效果，以往的制剂多为溶蚀型骨架结构或肠溶膜控释制剂[10]，制备方法与包衣工艺复杂。以丙烯酸树脂为肠溶材料，采用溶剂挥发法制备阿司匹林固体分散体也有报道[11]，溶剂挥发法制得的固体分散体为粉末状态，还需进一步筛选填充剂处方、压片后制成最终片剂，工艺步骤较多。

熔融挤出法制备阿司匹林肠溶颗粒，不仅能实现耐酸性与肠溶要求，且制备工艺简单，易于控制，重复性好，利于大规模生产。

笔者在本实验通过结合熔融挤出法与肠溶材料HPMCAS，一步法制备了阿司匹林肠溶颗粒，DSC分析显示该颗粒呈固体分散体，为肠溶制剂新技术的开发应用提供了参考。