拉帕替尼与卡培他滨对HER-2阳性乳腺癌患者的疗效与安全性分析

王素娥 董 林 胡晓娜

乳腺癌位居女性恶性肿瘤发病第一位，全球乳腺癌发病率呈上升趋势，且呈现出年轻化趋势[1-2]。人类表皮生长因子受体(HER-2)是表皮生长因子受体家族的重要成员，与患者不良临床预后密切相关，HER-2阳性乳腺癌患者的治疗多为药物化疗，靶向治疗起着重要的作用，目前乳腺癌相关化疗药物众多，如何选择是提高治疗效果的关键所在[3]。卡培他滨是临床常用新型氟尿嘧啶类药物，常用于晚期乳腺、转移性乳腺癌的治疗。拉帕替尼则是第二个被FDA批准可作用于HER2靶点的药物，夏秀林等[4]研究发现其对HER2阳性的转移性乳腺癌具有良好的疗效。目前，多为曲妥珠单抗对HER-2阳性乳腺癌的疗效研究报道，而鲜见拉帕替尼与卡培他滨联合使用治疗HER-2阳性乳腺癌患者的相关报道[5]。为进一步探究拉帕替尼与卡培他滨对HER-2阳性乳腺癌患者的疗效与安全性，本研究选取42例HER-2阳性乳腺癌患者进行对比研究，现将结果整理报告如下。

1 材料与方法

1.1 一般材料

选取2018年2月至2019年2月在我院肿瘤科就诊的HER-2阳性乳腺癌患者，共42例，均为女性，所有患者及其家属均知情同意，并经医院医学伦理委员会同意。纳入标准：①符合《内科肿瘤学》中乳腺癌的相关诊断标准，并经病理细胞学确诊[6]；②荧光原位杂交技术(FISH)基因扩增或免疫组织化学(IHC)3+定义为HER2阳性者[7]；③年龄30～70岁，无心理疾病、精神障碍性疾病或上下肢神经损伤等，具有独立活动的能力；④国际抗癌联盟TNM临床分期为Ⅱ～Ⅳ期的患者[8]；⑤生存期≥12个月；⑥无细胞毒性或生物制剂治疗导致的复发性或进行性疾病。排除标准：①乳腺癌晚期患者排除；②近3个月内患者接受其他治疗或参与研究者排除；③临床资料不完整，病史及过敏史不清，对拉帕替尼、卡培他滨具有禁忌症者排除；④伴有严重传染性疾病、凝血功能障碍、器质性疾病或器官病变者排除；⑤伴有其他恶性肿瘤者排除；⑥出现病情恶化需调整治疗方案者排除；⑦吞咽口服化疗药物严重障碍以及消化系统功能障碍者排除。随机数字法分为卡培他滨组(21例)和联合组(21例)。卡培他滨组：年龄31～65岁，平均年龄(48.13±13.24)岁；已婚患者16例，未婚患者5例；单侧乳腺癌患者18例，双侧乳腺癌患者3例；TNM临床分期：Ⅱ期3例，Ⅲ期8例，Ⅳ期10例。联合组：年龄32～69岁，平均年龄(48.91±13.45)岁；已婚患者18例，未婚患者3例；单侧乳腺癌患者19例，双侧乳腺癌患者2例；TNM临床分期：Ⅱ期4例，Ⅲ期8例，Ⅳ期9例。卡培他滨组和联合组HER-2阳性乳腺癌患者的年龄、病理类型、临床分期等一般材料对比具有可比性(P>0.05)。

1.2 治疗方法

所有患者入组后均完善各项检查，然后给予卡培他滨片(希罗达，生产厂家：上海罗氏制药有限公司，国药准字：H20073024，规格：0.5 g×12 s)进行治疗，口服给药，饭后服用，1次2500 mg/m2，2次/d，21d为1个周期；联合组则在此基础上加用甲苯磺酸拉帕替尼片(泰立沙，生产厂家：葛兰素史克(天津)有限公司，国药准字：J20130073，规格：250 mg×70 s)，口服给药，饭前1 h或饭后2 h后服用，1次1250 mg，2次/d，21 d为1个周期。两组患者均连续治疗2个周期，然后给予患者漱口水等口腔护理。

1.3 疗效判断标准

化疗期间每周由固定人员根据WHO相关实体瘤疗效标准对患者进行临床检查及评价，可分为完全缓解(CR，病灶消失并持续4周以上)，部分缓解(PR，病灶面积减小≥50%，并持续4周以上)，病灶稳定(SD，病灶面积减小25～50%，并持续4周以上)，病灶进展(PD，病灶面积增大>25%，或出现新病灶)4个方面。总体反应=(CR+PR)例数；临床获益=(CR+PR+持续超过6个月的疾病稳定)例数。

1.4 观察指标

中位疾病进展时间(TTP)、中位无疾病生存时间(PFS)：根据RECIST1.0版进行分析，准确记录两组患者治疗后的TTP(从治疗开始到50%患者肿瘤无法控制，开始进展的时间)以及中位PFS(从随机化到患者出现肿瘤进展或死亡的时间)。

两组中枢神经系统(CNS)转移情况：采用核磁共振或电脑断层扫描评估CNS转移情况。

两组患者肿瘤标志物水平：分别于治疗前后采集两组患者空腹静脉血5 mL，常规离心处理，取血清；采用iChem-540全自动生化分析仪(深圳市库贝尔生物科技股份有限公司)，以电化学发光法检测其及癌胚抗原(CEA)、卵巢癌相关抗原(CA125)、癌相关糖蛋白抗原(CA15-3)水平，试剂盒由厦门市波生生物技术有限公司提供。

两组不良反应：由责任护士准确记录并观察两组患者的不良反应发生情况，包括心脏不良反应、皮肤不良反应、肝胆/胰腺不良反应、感染、淋巴不良反应、神经不良反应、疼痛、呼吸道不良反应等。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效

经卡方检验，联合组总体反应率为71.43%，高于卡培他滨组38.10%，差异具有统计学意义(P<0.05)。联合组临床获益率为85.71%，高于卡培他滨组52.38%，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者临床疗效比较/例

2.2 中位TTP、中位PFS比较

经非参数检验，联合组中位TTP、中位PFS均高于卡培他滨组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者中位TTP、中位PFS比较/月

2.3 CNS转移情况

经卡方检验，联合组CNS转移率为19.05%，低于卡培他滨组的52.38%，差异具有统计学意义(P<0.05)。联合组未发生CNS转移率为71.43%，高于卡培他滨组的38.10%，差异具有统计学意义(P<0.05)。但两组间的未知率无统计学差异(P>0.05)，见表3。

表3 两组CNS转移情况比较(例，%)

2.4 肿瘤标志物

经独立样本t检验，治疗前两组CEA、CA125、CA15-3水平无统计学差异(P>0.05)。治疗后，联合组CEA、CA125、CA15-3水平均低于卡培他滨组，差异具有统计学意义(P<0.05)。治疗后较治疗前比较，两组CEA、CA125、CA15-3水平均降低，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者肿瘤标志物水平比较

2.5 不良反应

联合组总不良反应发生率为47.62%，低于卡培他滨组的80.95%，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 两组不良反应比较/例

3 讨论

乳腺癌的主要病理机制为乳腺上皮细胞发生癌变并无限增殖所产生的1种异质性肿瘤，由于乳房结构被破坏，可产生乳腺肿块、乳头溢乳、疼痛等症状，死亡率仅次于肺癌，每年新发病例超过100万，而死亡病例约50万，已成为1个全球性公共卫生问题[9]。目前，乳腺癌的诊疗水平取得了一定的进步，手术、药物化疗、内分泌治疗及靶向治疗均为常见治疗手段，其中，药物化疗主要是针对术后存在高危因素、中晚期乳腺癌、转移性乳腺癌以及不能耐受手术的患者。约有10%的患者首诊即为转移性乳或晚期腺癌，且部分患者在接受早期标准治疗后也存在复发转移的可能。HER-2阳性乳腺癌患者的主要特点为恶性程度高、病情进展快、生存率低、易对细胞毒药物产生耐药、化疗缓解期短等。临床上治疗中晚期乳腺癌的主要目标是通过化疗来延缓病情、延长生存期，提高患者生活质量。靶向药物化疗在HER-2阳性乳腺癌的治疗中具有不可替代的作用[10-11]。本研究采用拉帕替尼与卡培他滨对HER-2阳性乳腺癌患者进行治疗取得了较好的结果。

本研究结果显示，联合组的总体反应率、临床获益率、中位TTP、中位PFS均高于卡培他滨组，说明拉帕替尼与卡培他滨联合使用对HER-2阳性乳腺癌患者的临床疗效更佳，有助于延长生存期，提高TTP和PFS，杨君等[12]研究亦指出，两者联合较单药卡培他滨治疗可显著延长了HER-2晚期乳腺癌患者的TTP，降低局部复发风险，延长总生存周期。卡培他滨口服后经肝脏、嘧啶核苷酸脱氨酶转化成5-脱氧-5氟胞嘧啶以及5-脱氧-5氟尿嘧啶，最后经胸嘧啶磷酸化酶作用下水解为5-氟尿嘧啶而发挥抗肿瘤作用，现有临床研究将其应用于结直肠癌、胃癌等恶性肿瘤的治疗，且疗效显著[13-14]。乳腺癌细胞中胸嘧啶磷酸化酶含量较高，可促进卡培他滨的转化而完成药理作用，达到特异性杀伤肿瘤的目的。拉帕替尼是1种HER-2和表皮生长因子受体(EGFR)的双靶点新型小分子酪氨酸激酶抑制剂，可抑制HER-2、EGFR、配体依赖性和非依赖性信号传导，有效地克服EGFR上调的补偿机制[15]。相关研究[16]发现其可对曲妥单抗耐药的乳腺癌有较好的治疗效果，张洁琼等[17]通过动物实验发现其可通过影响癌变原发部位微环境中肿瘤相关巨噬细胞的极化，抑制乳腺癌的转移。本研究进一步证实拉帕替尼对HER-2阳性乳腺癌患者疗效显著，与卡培他滨联用可有效延长患者生存周期。

CEA、CA125、CA15-3是乳腺癌患者重要的血清肿瘤标志物，黄薇等[18]研究指出，乳腺癌患者CEA、CA125、CA15-3水平与化疗疗效有显著相关性。本研究结果显示，联合组CEA、CA125、CA15-3水平均低于卡培他滨组，提示HER-2阳性乳腺癌患者的肿瘤病灶体积变小，患者的病情得到有效缓解。何华钰等[19]研究指出，HER-2阳性乳腺癌患者脑转移发生率高达25%～50%，且乳腺癌脑转移较肺、肝、骨转移晚，大大提高了临床治疗难度，一般预后较差。本研究结果显示，联合组CNS转移率为19.04%，低于对照的52.38%，联合组未发生CNS转移率为71.42%，高于卡培他滨组的38.10%，考虑原因与拉帕替尼能透过血脑屏障有关，可有效预防和治疗乳腺癌的脑转移。马莉等[20]研究亦指出，拉帕替尼联合卡培他滨治疗HER-2阳性乳腺癌患者的中枢神经系统有效率达到了66%，可显著降低脑转移发生的风险。本研究还发现，联合组总不良反应发生率为47.62%，低于卡培他滨组的80.95%，进一步说明拉帕替尼与卡培他滨联合使用安全性较高，具有较好临床推广价值。

综上，拉帕替尼与卡培他滨联合使用对HER-2阳性乳腺癌患者的临床疗效较高，可显著延长生存期，降低肿瘤标志物水平以及CNS转移发生的风险，安全性高，值得临床进一步研究与推广使用。