恶性肿瘤合并心房颤动对抗凝治疗后患者血栓栓塞和出血发生的影响

王 霞 蔡 蕾 张小丽

心房颤动是临床上一种常见的房性心律失常，心跳频率往往快而且不规则，心房失去有效的收缩功能，患者可能出现心悸、眩晕、胸部不适、气短等症状，研究表明其有可能引发心力衰竭，增加缺血性卒中风险以及心脑血管疾病病死率[1-2]。据报道房颤的发病率与年龄、精神紧张、水电解质紊乱、严重感染、高血压等多种因素有密切关系[3-4]。随着现代社会肿瘤患者生存率的明显提高和生存期的逐渐延长，肿瘤合并心房颤动的患者也有所增加，有研究提示肿瘤本身和抗肿瘤药物均可增加心房颤动风险[5]。相对于单独的心房颤动患者，肿瘤合并心房颤动无论在发生血栓栓塞和出血风险上还是在治疗方案上，都更具特殊性，值得临床关注[6]。本研究探讨恶性肿瘤合并心房颤动对抗凝治疗后患者血栓栓塞和出血发生的影响，现总结报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月至2019年5月在我院诊治的39例恶性肿瘤合并心房颤动患者作为观察组，入选标准：①性别、年龄不限；②房颤血栓危险度评分CHADS2≥2分且HAS-BLED<3分能够进行正常抗凝治疗；③肿瘤均经病理组织学确诊；④患者和/或家属知情同意研究内容并配合研究进行。排除标准：①严重肝肾功能或凝血功能异常患者；②其他抗凝治疗禁忌证患者；③近一年内消化道、泌尿道等出血患者；④近一年内外伤或手术史患者。入组患者中男性20例，女性19例；年龄37～79岁，平均(56.3±4.9)岁；食管癌5例，胃癌7例，肠癌11例，肝癌5例，肺癌6例，其他5例；阵发性心房颤动25例，持续性心房颤动14例。同期40例心房颤动患者作为对照组，其中，男性23例，女性17例；年龄35～78岁，平均(56.1±5.0)岁；阵发性心房颤动24例，持续性心房颤动16例。2组性别、年龄、心房颤动类型比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，均衡可比。研究符合医学伦理要求。

1.2 方法

2组患者均进行CHADS2房颤血栓危险度评分及HAS-BLED出血风险评分，并给予华法林抗凝治疗。CHADS2评分中C代表充血性心衰(1分)，H代表高血压(1分)，A代表年龄>75岁(1分)，D代表糖尿病(1分)，S2代表既往卒中或短暂性脑出血发作(各1分)。入选研究的患者CHADS2评分均≥2分，2～3分中危，4～6分高危。HAS-BLED评分中H代表高血压(1分)，A代表肾功或肝功异常(各1分)，S代表卒中(1分)，B代表出血(1分)，L代表异常国标标准化比值(international normalized ratio，INR)(1分)，E代表>65岁(1分)，D代表药物或饮酒(各1分)。所有患者均给予华法林抗凝治疗，起始剂量2.5 mg/d，每日1次，每隔3 d复查INR值，根据INR值调整药物剂量，每次可加量0.5 mg，至维持INR值2.0～3.0，根据患者个体情况维持此时用药剂量3个月以上。

1.3 观察项目

所有患者完成12个月随访工作，观察比较2组抗凝治疗后患者血栓栓塞和出血发生情况及药物不良反应。血栓栓塞事件包括心肌梗死、下肢静脉栓塞、肺栓塞等。出血事件包括消化道出血、皮肤出血点/瘀斑、血尿、咳血、齿龈渗血等。不良反应包括恶心呕吐、头痛、呼吸困难、眩晕等。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 2组血栓栓塞事件发生率比较

观察组CHADS2评分为(3.02±0.71)，略高于对照组的(2.89±0.65)，但差异无统计学意义(t=0.849,P>0.05)；2组的血栓中危、高危患者比例差异亦无统计学意义(P>0.05)，见表1。观察组心肌梗死、下肢静脉栓塞、肺栓塞发生率略高于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 2组患者血栓栓塞风险及发生情况比较(例，%)

2.2 2组出血事件发生率比较

观察组、对照组HAS-BLED评分进行比较，前者略高于后者，但差异无统计学意义(P>0.05)，2组患者均为出血低危风险，无HAS-BLED评分≥3分的高危患者，见表2。观察组的皮肤出血点/瘀斑、齿龈渗血发生率显著高于对照组，组间差异有统计学意义(P<0.05)，组间其他出血事件发生率差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表2 2组患者出血风险比较

表3 2组患者出血事件发生情况比较(例，%)

2.3 2组不良反应发生率比较

观察组不良反应发生率为38.5%(15/39)，显著高于对照组的17.5%(7/40)，组间差异有统计学意义(χ2=4.318，P<0.05)，见表4。2组患者出现不良反应较多，但均为轻微症状，无需特殊处理可自行缓解。

表4 2组患者不良反应发生情况比较(例，%)

3 讨论

心房颤动是由心房主导折返环引起许多小折返环导致的房律紊乱，其发生时心房丧失收缩功能，血液容易在心房内淤滞而形成血栓，血栓脱落后可随着血液至全身各处，导致脑栓塞、肢体动脉栓塞等，多给予抗凝治疗，而长期应用抗凝药物容易增加出血风险，因此一直以来血栓栓塞风险评估、抗凝治疗是心房颤动诊疗的重点[7-9]。

据流行病学资料显示肿瘤患者心房颤动发生率高，并且2种疾病发病过程均与血栓形成前状态有关，栓塞发生风险更高[10]。研究中观察组血栓栓塞风险CHADS2评分略高于对照组，心肌梗死、下肢静脉栓塞、肺栓塞发生率略高于对照组，但是差异并未体现出统计学意义。多项研究提示恶性肿瘤患者普遍存在高凝状态，肿瘤发生、局部浸润、远处转移过程中的基因突变或分子表达异常会对机体中血液高凝起到了促进作用，使得机体血管内皮细胞损伤，凝血、纤溶以及体内抗凝系统等功能失调，易发生下肢静脉血栓栓塞、肺栓塞等[11-13]。这些研究内容支持了本研究结果中恶性肿瘤合并心房颤动患者的血栓栓塞风险评分及不良事件发生率高于单独心房颤动患者，可能因为病例样本量较少、个体差异等原因数据分析结果无统计学差异。

合理抗凝是预防、减少心房颤动所致血栓栓塞的有效治疗手段，但同时增加了出血风险，肿瘤合并心房颤动患者再加上肿瘤本身的复杂性及其相关的血小板减少症会进一步增加出血风险，故需要确定患者的出血风险并尽力平衡血栓与出血风险，选择合适的用药方案[14-15]。本研究中所有研究对象均为出血风险HAS-BLED评分<3分适合抗凝治疗的患者，评估结果还显示肿瘤合并心房颤动患者的评分略高于对照组，经过治疗观察组的皮肤出血点/瘀斑、齿龈渗血发生率显著高于对照组并且体现了统计学差异，其他出血事件的发生率无明显差异，表明肿瘤合并心房颤动患者的出血风险更高，在治疗用药上面临更大的困难和挑战[16]。

临床调查显示已有多种新型口服抗凝药应用于临床，例如，利伐沙班预防性抗凝可抑制外源性、内源性两大凝血途径而降低血栓风险[17]，阿哌沙班可有效改善患者血流循环状态而起到明显的抗凝效果[18]，均提示新型抗凝药物的有效性和安全性不劣于以往应用的低分子肝素、华法林等抗凝药物。但新型口服抗凝药的应用受到费用、远期疗效、不良反应等方面的因素影响并未得到广泛的应用和推广[19]。目前阶段对于肿瘤合并心房颤动患者的抗凝用药方案并未明确规范，本研究考虑到新型抗凝药物会通过肝脏细胞色素代谢进而影响血药浓度，干扰到抗凝效果可能引起血栓栓塞和出血等[20]，而且新型口服抗凝药在临床应用时间较短，见诸报道的最主要不良反应为出血[21]，因此坚持了华法林治疗方案，但用药过程中需要高度注意对患者定期进行凝血和INR监测，以保证用药安全性。

综合以上所述可见，恶性肿瘤合并心房颤动一定程度上增加了血栓栓塞和出血风险，需要根据患者具体情况选择合理的治疗方案以提高抗凝疗效，减少血栓栓塞和出血不良事件的发生。