儿童神经母细胞瘤化疗后严重感染的影响因素及重组人粒细胞刺激因子的预防效果

王 亮 薛海蓉 曹献云

神经母细胞瘤是儿童常见的颅外恶性实体瘤，临床表现与原发肿瘤的位置、是否转移及转移部位等相关，具有异质性高、生物学行为复杂、分子特征多样等特点[1-2]。据报道随着对神经母细胞瘤疾病认识的加深及治疗方案的改进，其总生存率有一定的提高，但5年生存率仍低于40%。诊疗是当前的研究热点和难点[3]，现在临床上常采用手术切除、化疗、放疗、免疫治疗、造血干细胞移植等治疗方法，各具优缺点[4-5]。有研究提示尽早明确神经母细胞瘤分期，给予合适的综合治疗方案，能明显减少化疗不良反应、延长生存率，提高临床治愈率[6]。我院治疗儿童神经母细胞瘤以手术联合化疗为主，但预后并不十分理想，考虑与该疾病早期即可发生转移、恶性度极高有关，而且与化疗的毒副作用及依从性等也有一定关系。 有研究表明接受化疗期间感染早期伴有精神欠佳、寒战、畏寒、末梢循环不良、CRP≥40 mg/l、WBC计数≤0.5×109/l和热峰≥39.5 ℃的患儿较易出现重度感染[7]。了解化疗后感染的影响因素有利于指导治疗和预防工作，因此本研究探讨儿童神经母细胞瘤化疗后感染的影响因素及重组人粒细胞刺激因子(recombinant human granulocyte colony-stimulating factor,rhG-CSF)的预防效果，现总结报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析我院2017年1月至2020年2月化疗治疗的儿童神经母细胞瘤114例临床资料。纳入标准：年龄1～12岁；肿瘤穿刺或手术探查获取肿瘤组织检查确诊；能够配合并完成治疗；研究所需临床资料数据齐全。排除标准：严重免疫系统缺陷患儿；严重心、肝、肾器官疾病患儿；凝血功能障碍疾病患儿。研究符合医学伦理学要求。患儿男性64例，女性50例；年龄1～12岁，平均(3.9±1.4)岁；临床分期Ⅰ～Ⅱ期39例，Ⅲ～Ⅳ期75例；原发部位肾上腺70例，其他44例。将114例患儿分成2组，其中，在停化疗24 h后立即予以rhG-CSF进行预防干预的64例患儿作为观察组，出现粒细胞缺乏后再给予rhG-CSF干预的50例患儿作为对照组。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 收集记录患儿的性别、年龄、临床分期、原发部位、远处转移、血清神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)水平、手术切除、化疗药物、化疗维持时间，统计所有患儿化疗后严重感染发生率并分析判断以上各项是否为影响因素。

1.2.2 治疗方法 观察组在停化疗24 h后立即予以rhG-CSF刺激骨髓造血，按照5 μg/(kg·d)剂量给药，直至外周血循环中性粒细胞绝对计数1.5×109/l时停用。对照组在出现粒细胞缺乏后再予以rhG-CSF刺激骨髓造血，rhG-CSF用法、用量同观察组。

1.3 判定标准

化疗后严重感染的判定：化疗后发热，体温超过40 ℃，合并或不合并低血压[8]。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 儿童神经母细胞瘤化疗后严重感染的影响因素单因素分析

114例儿童神经母细胞瘤严重感染发生率为27.2%(31/114)。不同年龄、临床分期、远处转移、血清NSE、手术切除、化疗药物、化疗维持时间的神经母细胞瘤患儿化疗后严重感染发生率进行比较，差异均有统计学意义(P>0.05)，见表1。表中数据提示年龄≤18月、临床分期Ⅲ～Ⅳ期、有远处转移、血清NSE>100 ng/ml、手术切除、化疗药物为环磷酰胺+阿霉素+长春新碱、化疗维持时间≥6个月的患儿严重感染发生率更高。

表1 儿童神经母细胞瘤化疗后严重感染的影响因素单因素分析(例，%)

2.2 儿童神经母细胞瘤化疗后严重感染的影响因素logistic回归分析

多因素logistic回归分析赋值为：因变量化疗后严重感染未发生=0、发生=1，自变量年龄>18月=0、≤18月=1，临床分期Ⅰ～Ⅱ期=0、Ⅲ～Ⅳ期=1，远处转移无=0、有=1，血清NSE≤100 ng/ml=0、>100 ng/ml=1，手术切除否=0、是=1，化疗药物其他=0、环磷酰胺+阿霉素+长春新碱=1，化疗维持时间<6个月=0、≥6个月=1。经多因素logistic回归分析，提示年龄、临床分期、血清NSE水平、化疗药物、化疗维持时间是儿童神经母细胞瘤化疗后感染的影响因素，见表2。

表2 儿童神经母细胞瘤化疗后严重感染的影响因素logistic回归分析

2.3 不同干预方式的神经母细胞瘤患儿化疗后严重感染情况分析

观察组和对照组患儿的性别、年龄、临床分期等基线资料进行比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，均衡可比，见表3。观察组的严重感染发生率显著低于对照组，并且感染持续时间显著短于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表3 观察组和对照组患儿基线资料比较

表4 观察组和对照组患儿严重感染情况比较

3 讨论

神经母细胞瘤是由未分化的成神经细胞构成的肿瘤，瘤体积较大、质地较软，切面呈灰白色，常有出血坏死和钙化，肿瘤恶性程度高，生长迅速，常在短期内突破包膜，侵及周围的脂肪组织，或经淋巴及血液转移[8]。手术加术后化疗是儿童神经母细胞瘤的主要治疗措施，化疗后患儿有明显的骨髓抑制和较高的感染发生率[9]。本研究结果显示儿童神经母细胞瘤严重感染发生率为27.2%，年龄、临床分期、血清NSE水平、化疗药物、化疗维持时间是影响因素。化疗在杀死癌细胞的同时也会损伤正常的细胞，导致患者出现免疫力下降的情况，年龄越小的患儿因为身体各个器官发育不够完善，机体抵抗力相对较弱，尤其≤18月的小儿免疫系统更差，容易发生化疗后严重感染[10]。临床分期Ⅲ～Ⅳ期患儿较Ⅰ～Ⅱ期病情更严重，多需要辅助化疗，化疗后会出现骨髓严重抑制、造血功能不足、免疫力进一步下降，患儿更容易发生化疗后严重感染[11]。NSE是神经元和神经内分泌细胞所特有的一种酸性蛋白酶，研究发现多种肿瘤患者体内血清NSE水平呈上升趋势，可用于肿瘤的诊断、病情监测，神经母细胞瘤患者血清 NSE 与肿瘤疗效和复发相关[12]。化疗药物一般多是免疫抑制药，对机体的免疫功能有不同程度的抑制作用，机体免疫系统在消灭体内残存肿瘤细胞上起着很重要的作用，当免疫功能低下时，肿瘤不易被控制，反而加快复发或转移进程，机体状态更差，容易发生化疗后严重感染[13]。化疗维持时间越长，化疗后骨髓抑制和中性粒细胞减少更明显，加之免疫力低下，引起感染的机会增多。

研究结果还显示，在停化疗24 h后立即予以rhG-CSF刺激骨髓造血的观察组患儿严重感染发生率显著低于、感染持续时间显著短于在出现粒细胞缺乏后再予以rhG-CSF刺激骨髓造血的对照组，差异显著。rhG-CSF是调节骨髓中粒系造血的主要细胞因子之一，选择性作用于粒系造血祖细胞，促进其增殖、分化，并可增加粒系终末分化细胞的功能，刺激粒、单核巨噬细胞成熟，促进成熟细胞向外周血释放，并能促进巨噬细胞及噬酸性细胞的多种功能[14]。rhG-CSF对骨髓抑制的疗效明显，不良反应小，安全性高，最佳给药时机为Ⅱ度骨髓抑制时期[15]。张崇阳[16]也报道rhG-CSF用于恶性肿瘤化疗所致的中性粒细胞缺乏症治疗效果佳，支持了本研究结果的成立，尽管研究设计有所差异，选取的对照对象也不同，但均提示了其对化疗后感染的预防效果。

综上所述，儿童神经母细胞瘤化疗后感染受到年龄、临床分期、血清NSE水平、化疗药物、化疗维持时间等多种因素影响，在停化疗24 h后立即予以rhG-CSF进行预防干预，能够显著降低严重感染发生率，改善患儿预后。