双镜联合治疗同时性多原发肺癌13例临床分析

周超 李文涛 王瑞 方文涛

同时性多原发肺癌(synchronous multiple primary lung cancer，sMPLC)是指同一病人肺部同时或先后发生≥2个原发肺癌，且先后发生时间间隔<6个月[1]。MPLC占所有肺癌的0.2%～20%，尤以多原发肺腺癌多见，sMPLC发生率约为 0.2%～8%[2]。sMPLC的治疗并没有完整且具有指导性的临床诊治指南，外科手术切除术仍是早期sMPLC的标准治疗方式，但有一定比例的病人因有限的心肺功能，无法耐受多个病灶的完全切除，手术结合局部热消融是一种可选择的策略。本文回顾性分析电视辅助胸腔镜手术联合电磁导航支气管镜引导微波消融术治疗sMPLC的安全性和可行性。

对象与方法

一、对象

2017年3月～2020年9月本院胸外科收治的sMPLC病人13例，临床资料见表1。入组标准(需同时满足下列七点)：(1)在本院行CT或者正电子发射断层显像(positron emission tomography，PET)/CT高度怀疑sMPLC的病人，sMPLC诊断标准参照1975年Matini提出的MPLC诊断标准及结合美国胸科医师协会在2013年发布的多原发肺癌的临床诊断指南[1,3]。且满足下列二者之一： 因心肺功能差或者伴有严重的合并症无法完全耐受手术根治性切除的；双侧病灶，因技术原因无法同期手术切除或者心肺功能无法耐受二期手术的；(2)拟ENB引导MWA的GGN数量≤3个，5 mm100×109个/L。

表1 病人临床特征(13例)

二、方法

1.术前评估：术前常规颅脑磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI) 、腹部超声、全身骨扫描或者PET/CT检查。术前多原发肺癌的临床诊断主要依据两位影像科高年资副主任医师或主任医师及一位外科主任医师综合分析判定。

2.双镜联合术式的选择：优先切除直径最大的主病灶,并根据术前病人肺功能耐受程度，在尽可能的切除多个病灶的原则上选择手术方式，手术方式包括肺叶切除及亚肺叶切除(肺楔形切除或肺段切除)，并行淋巴结清扫或取样。对于无法手术切除的剩余GGN，同期予以ENB引导MWA。MWA功率与时间参考离体动物实验数据，时间一般为5～10分钟。

3.术后随访：消融后1个月复查CT作为基线，术后第1年每3个月随访一次，第2～5年每6个月随访一次，此后每年随访一次。复查内容包括胸部CT、肿瘤标志物、双侧锁骨上淋巴结B超和腹部超声，每年行一次颅脑MRI和全身骨显像。通过CT观察评价疗效，参照世界卫生组织(WHO)制订的肿瘤病灶分类及疗效评定标准[4]。

4.观察指标：包括并发症，术后第1天胸引流量，术后拔管时间以及术后住院时间等。

三、统计学方法

结果

13例sMPLC病人中，男性3例,女性10例；年龄38～78岁,平均年龄(62.6±12)岁；有吸烟史2 例；同侧sMPLC7例，双侧sMPLC6例。13例病人总病灶数44个，其中手术切除31个，CT表现为肿块2个，实性结节3个，部分实性GGN10个，纯磨玻璃样结节(Pure ground glass opacity nodule，pGGN)16个；MWA13个，CT表现为pGGN(61.5%，8/13)和部分实性GGN(38.5%，5/13)。同期VATS肺切除术联合ENB引导MWA11例，分期双镜联合治疗sMPLC 病人2例。手术切除主病灶大小为(22.2±12.8)mm。手术方式见表2。MWA病灶大小为(10.2±5.8)mm，病灶距胸膜距离为(29.7±10.8)mm。8例同时同侧行双镜联合治疗病人术后第一天引流量为(152.5±71.9)ml，术后拔管时间为(3±2.1)天，术后住院时间为(4±2.1)天。术后发生1例持续性漏气，无其他并发症。5例同时双侧行双镜联合治疗者术后第1天引流量为(218±131.2)ml，术后拔管时间为(2.6±1.3)天，术后住院时间为(3.2±1.3)天。两组各变量间均无统计学差异(P>0.05)。围术期均无死亡。无气胸或出血等并发症。术后复查CT均无肿瘤局部进展表现。术后病理类型和TNM分期见表3。1例ⅢA期sMPLC病人术后口服克唑替尼，另1例ⅡB期病人因高龄且无基因突变术后进行中药辅助治疗。术后随访时间中位数为10个月，无失访，无局部复发及死亡。

表2 同时性多原发肺癌的双镜联合术式

表3 同时性多原发肺癌手术切除术后最高病理分期和单个肿瘤病理分期

讨论

近几年，随着影像学诊断、分子生物学和分子遗传学检测等技术的发展，越来越多的MPLC病人被发现，手术治疗后生存时间得到延长。MPLC的早期发现和早期诊断是关键，手术切除是最佳治疗方式。外科根治性切除的sMPLC病人5年无局部复发生存率(disease-free survival，DFS)为58.7%，总生存率(overall survival，OS)为77.6%，其中同时性多原发肺腺癌(synchronous multiple primary lung adenocarcinoma，sMPLA)的5年DFS和OS分别为59.6%和82.4%[5]。本组病人均为sMPLA，以女性非吸烟病人居多。多因素分析显示，sMPLC的最高T分期(DFS：RR=4.456,p=0.002，OS：RR=2.709,P=0.03)和淋巴结有无转移(DFS：RR=28.187,P≤0.05)是影响预后的独立危险因素[6]。对于sMPLA多因素分析显示，淋巴结有无转移(DFS：P<0.05，OS：P<0.05)是影响预后的独立危险因素，微乳头和乳头亚型为主的sMPLA预后更差(P< 0.05)[5]。目前，sMPLC治疗原则是在无绝对禁忌证的情况下，优先切除主病灶，并结合局部治疗或放化疗辅助治疗等多学科综合治疗模式。病人的总体生存率和主病灶有相关性[7]。本组13例病人均优先切除术前最高临床分期病灶为主，手术切除主病灶大小为(22.2±12.8)mm。陈克终等[8]通过多因素分析研究发现，肿瘤最大径>2 cm是影响MPLC病人DFS的独立风险因素(P<0.05)。sMPLC的手术方式的选择既要考虑最大限度切除肿瘤，又要最大限度保留更多的肺功能和降低术后并发症和死亡率。本组1例ⅡB期sMPLC病人病灶主要集中在两肺上叶，故综合考虑病灶位置、大小、数量以及肺功能，采取分期双侧VATS肺叶切除术+淋巴结清扫术。PET/CT对于sMPLC的术前TNM分期和手术指征的判断以及手术方式的选择有很好的指导意义。本组1例ⅢA期术前PET-CT：左肺上叶肿块，大小3.2 cm，SUVmax:21.2，右肺下叶部分实性GGN,大小2.0，SUVmax2.2，肺门及纵隔淋巴结未见转移。术前最高临床分期为CT1cN0M0，结合肺功能指标，行VATS左肺上叶舌段切除术+淋巴结清扫术。其余11例病人均为I期sMPLA，CT以GGN表现为主，其中T2a和T1c行VATS肺叶切除，其余行亚肺叶切除。有研究表明，对于Ⅰ期肺癌病人行亚肺叶切除或肺叶切除，两者间预后无明显差异[9]，亚肺叶切除对于多发GGNs的预后不产生影响[10]。

目前对于部分sMPLC，因有限的心肺功能，手术无法满足全部病灶切除的需求。本组手术切除后剩余的消融病灶CT表现为pGGN和实性成分<20%的GGN[直径(6.9±2.7)mm 和(15.4±5.8)mm]。有研究表明，直径≥6.5 mm的pGGN多半为原位腺癌(adenocarcinoma in situ，AIS) 或者微浸润腺癌(minimally invasive adenocarcinoma，MIA)[11]，同时pGGN也有少部分为浸润性腺癌(invasive adenocarcinoma，IAC)[12]。朱文钟等[13]研究发现直径在0.6～1.5 cm的部分实性GGN中，IAC占80%，直径大小与恶性程度成正相关(P<0.05)。IAC相比AIS或MIA其生物学行为更具侵袭性，需早期干预。病人严重影响生活质量的心理压力和治疗意愿也因作为早期干预的重要考虑因素之一。本组消融病灶距胸膜平均距离为(29.7±10.8)mm，即使在肺功能允许的情况下，选择肺楔形切除也无法保证病灶的完整切除和符合肿瘤学原则的手术切缘。

近几年，局部MWA术逐步被运用于早期非小细胞肺癌的治疗中。研究显示，相比直径≥3 cm的肺癌，MWA术对于直径<3cm的肺癌在 1、2、3年的肿瘤复发率上有更好的控制(P<0.05)[14]。针对Ⅰ期肺癌病人，MWA术后的1、2、3年总体生存率分别可达97.1%，94.1%和84.7%[15]。Yao等[16]进行的一项倾向性评分匹配研究发现经MWA治疗和经手术肺叶切除治疗的两组Ⅰ期非小细胞肺癌病人，其1、3、5年的OS(P=0.608)和DFS(P=0.672)均无统计学差异。Yang等[17]报道了51例CT表现为GGN，且直径<3 cm的肺腺癌病人在CT引导下经皮MWA术治疗后的3年DFS、癌症特异性生存率和OS分别高达98%，100%和 96%。CT引导下的经皮肺穿刺MWA的主要并发症是气胸、咯血和胸腔积液，但无MWA相关性死亡发生。本研究的MWA是在ENB引导下进行，无气胸等相关并发症发生。与CT引导下经皮肺穿刺相比，ENB最大的优势在于它的安全性。因为在人体支气管自然管腔内进行，不用通过胸膜，胸膜没有被破坏,减少了出血、气胸等并发症的发生。同时也避免了病人多次CT辐射的伤害。本组13例MWA术后复查CT均无肿瘤局部进展，3个月后复查CT主要显示肿瘤不完全缓解。

目前，sMPLC的治疗并没有完整的临床诊治指南。大多sMPLC为早期肺癌，手术治疗作为首选，但仍面临着因病灶数量过多，手术无法全部切除的难题。手术联合ENB引导MWA治疗可为sMPLC病人提供一个新的选择，通过手术切除主要病灶和淋巴结清扫，精确TNM分期，从而指导术后个体化治疗。同侧手术联合ENB引导MWA相比单独手术在术后引流量、拔管时间以及术后住院时间比较无明显差异(P>0.05)，说明手术联合MWA并不会增加病人围术期风险，更重要的是可减少手术切除范围，最大限度保留肺功能，具有一定的安全性和可行性。本研究样本量太少，且术后随访时间过短，远期疗效有待进一步验证。