中药枳实的研究概况

张晓娟，赵良友，李建华，张娜，范卓文

(黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040)

枳实为芸香科植物酸橙(CitrusaurantiumL.)、栽培变种或甜橙(CitrussinensisOsbeck)的干燥幼果。在5～6月收集散落在树下自落的果实，自中部横切为两半，晒干或低温干燥，生用或麸炒用。其性味苦、辛、酸、微寒，归脾、胃经。能破中焦之气，用于积滞内停，痞满胀痛，泻痢后重，大便不通，痰滞气阻，脏器下垂[1]。酸涩的枳实入药能治疗外感邪风引起的过敏，还可作为消食药，而枳实的药食同源开发了其在食疗方面的作用，为服药困难开辟了崭新道路。本文通过药理研究对枳实的化学成分、药理应用及在食疗药膳等方面的应用进行梳理，为枳实的研发与利用提供方向。

1 枳实的主要化学成分

目前，研究者通过利用分析分离手段，从枳实中分离出多种活性成分，主要为黄酮、挥发油和生物碱化合物，还包括甘油醛-3-磷酸脱氢酶、CsGH3.1和CsGH3.1L等。

1.1 黄酮类

黄酮类成分在中药枳实中占比最高，占总量的5%～28%，其主要功能为调节胃肠道功能、抗氧化和抗肿瘤活性等[2-3]。郑玉莹[4]等人应用超快速高效液相色谱串联四极杆飞行时间质谱技术(UFLC-Triple Q-TOF-MS/MS)从枳实中分离得到了32个黄酮类成分，包括芸香柚皮苷、柚皮苷、圣草次苷、新北美圣草苷、橙皮苷、新橙皮苷、枸橘苷、新枸橘苷、忍冬苷、野漆树苷、芦丁、5-O去甲基川陈皮素、柚皮素、3-羟基-3′,4′,5,6,7,8-六甲氧基黄酮、3′,4′,3,5,6,7,8-七甲氧基黄酮[5]等，另有学者发现橙皮素、红橘素、圣草枸橼苷、橙皮素7-O-β-D-葡糖苷等二氢黄酮类成分[6-8]和桔皮素、川陈皮素[9]、4′,5,7-三甲氧基黄酮、3′,4′,7,8-四甲氧基黄酮[10]、5,7,8,4′-四甲氧基黄酮、5-降甲基蜜桔黄素、5-羟基-6,7,8,3′,4′-五甲氧基黄酮、5,6,7,8,4′-五甲氧基黄酮、5,6,7,3′,4′-五甲氧基黄酮等多甲氧基黄酮类成分[11-13]。其中主要活性成分橙皮苷具有改善失眠、抑制卵巢周围透明质酸酶活性之效；橙皮素可应用到保健药物、保健品、化妆品和食品中。

1.2 挥发油类

枳实中的挥发油类化合物是产生理气作用的主要成分[14]，施学骄[15]等人采用GC-MS分析枳实挥发油的组成，包括β-蒎烯、1-甲基-4-(1-甲基乙基)-1,3-己二烯、柠檬烯、3,7-二甲基-1,3,6-辛三烯、1-甲基-4-(1-甲基乙基)-1,4-环己二烯、芳樟醇、萜烯醇、α-松油醇、癸醛、左旋香芹酮、麝香草酚、香芹酚、[1R-(1α,3α,4β)]-4-乙烯基-α,α-4-三甲基-3-(1-甲基乙烯基)环己烷甲醇、十六酸甲酯、棕榈酸、亚油酸乙酯、月桂烯、2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)环己醇、香叶醇、紫苏醛、(Z)-3,7-二甲基-2,6-辛二烯-1-醇乙酸酯、辛醛、β-柠檬醇、反-α,α-5-三甲基-5-乙烯基四氢化-2-呋喃甲醇、三甲基苯甲醇、百里香酚醚、亚油酸甲酯等，另有学者[16]采用水蒸气蒸馏法提取枳实中挥发油，建立 GC-MS分析方法鉴定挥发油成分，包括γ-萜品烯、(-)-4-萜品醇、2-乙基-5-甲基-5-乙烯基-四氢呋喃、(+)-4-蒈烯、α-法尼烯、1-甲基-5-亚甲基-1,6-环葵二烯、α-杜松醇、3,7-二甲基-2,6-辛二烯-1-醇等，还有α-崖柏烯、α-蒎烯、莰烯、α-松油烯、β-月桂烯、α-水芹烯、对异丙基甲苯、罗勒烯、γ-松油烯、α-异松油烯、β-松油醇、4-松油醇、α-松油醇、δ-榄香烯、β-榄香烯、β-石竹烯、金合欢烯[17-18]、β-芳樟醇、γ-松油二醇、β-顺式罗勒烯、(+)-香桧烯、樟烯、对聚伞花素及丁香烯等[19-21]，其中柠檬烯含量最高，具有镇咳抗菌之效，芳樟醇次之且多数成分为同分异构体；枳实挥发油可作为功能性食品成分[22]。

1.3 生物碱类

枳实中含有的生物碱成分具有逐风理气、温胃、促进食欲、促进新陈代谢等作用[23]。主要包括辛弗林、N-甲基酪胺、乙酰去甲辛弗林、去甲肾上腺素、喹诺啉和那可汀等，是强心剂、抗休克剂和利尿剂的主要有效成分[24-26]。其中辛弗林还可促进脂肪分解[27-28]，副作用小，常代替麻黄碱添加到减肥产品中。

1.4 香豆素类

从枳实中分离的香豆素类化合物对胃肠道具有调节作用，包括环氧橙皮油素、橙皮内酯、异前胡素、5,7-二羟基香豆素、5,7-二羟基香豆素5-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、3,5-二羟基苯基1-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、马尔敏、东莨菪内酯、邪蒿内酯等[29-31]。

1.5 其他

枳实中还存在一些其他成分包括柠檬苦素、蛋白质、脂肪、碳水化合物、胡萝卜素、核黄素、腺苷、γ-氨基丁酸、葡萄糖和一些微量元素等，最新研究发现,枳实中存在一种甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)，它可以在植物激素信号传导、植物发育和转录调控等多种细胞过程中发挥重要作用，参与光合作用[32]；其存在的CsGH3.1和CsGH3.1L基因，由于过表达可通过抑制生长素信号和增强防御反应来降低植物对溃疡病的敏感性，在植物发育和生物或非生物胁迫应答中起双重作用，降低了生长素吲哚-3-乙酸家族基因的表达水平，并显著升高了生物胁迫相关的功能和途径[33]。

枳实有效活性化学成分结构见图1。

图1 枳实有效活性化学成分结构

2 枳实及其组方的药理研究

2.1 改善失眠作用

失眠是当代社会常见的一种睡眠障碍，服用西药依赖性强，所以相关药学学者选用中药及其复方对睡眠障碍进行探究。侯雪楠等[34]发现枳实的主要成分橙皮苷可以增加CUMS大鼠GR表达，抑制下丘脑促肾上腺皮质激素释放，改善过度亢进的HPA轴状态。四逆散及其组方中药通过作用于大鼠、小鼠的前额皮层、丘脑、海马区，对损伤的细胞进行修复，增加脑脊液内源性成分，加快睡眠速度；另有研究发现栀子厚朴汤可降低失眠模型小鼠皮层、脑干、海马组织中DA的量并增加血清中Glu/GABA和5-HT的量[35]，改善患者睡眠质量，提高患者生活幸福感。为减少失眠患者的痛苦及对药物的依赖，选用中药及其复方是较好的选择。

2.2 保护神经作用

枳实提取物川陈皮素可调节半胱天冬酶-3蛋白、Bcl-2和Bcl-2、Bax表达，降低海马体和皮层的乙酰胆碱酯酶(AchE)活性，从而达到减少空间学习障碍，有助于保护神经[36]。黄连温胆汤联合智三针治疗脑卒中后轻度认知障碍，给药后发现血脂水平、同型半胱氨酸水平明显下降，炎性反应减轻，神经细胞的生长速度加快[37]，改善脑卒中后轻度认知障碍患者的生活质量。涤痰汤及其拆方对阿尔茨海默病大鼠的神经保护作用[38]，通过Morris水迷宫检测大鼠空间学习和记忆能力、用识别 β-片层结构的 Bielschowsky's银染法来观察脑内NFTs情况、Western Blot检测大鼠海马总APP和磷酸化APP表达、ELISA检测大鼠海马Aβ1-42和Aβ1-40含量，结果发现涤痰汤全方组及各拆方组均可改善模型鼠空间学习记忆障碍，减少模型大鼠海马的神经原纤维缠结和海马Aβ1-42的生成，降低APP蛋白 Thr668位点的磷酸化水平，改善模型大鼠空间学习记忆障碍，发挥神经保护作用。

2.3 对心血管系统的作用

心血管疾病是目前发病率极高的一种疾病，逐渐成为全社会关注的话题，在治疗心血管疾病方面，中医药研究的前景可观。如辛弗林和N-甲基酪胺有兴奋心脏、收缩血管、提高总外周阻力、增加左室压力、升高动脉血压等作用[39]；橙皮苷有降低血管脆性、降血压、抗过敏、抗肿瘤、抗氧化之功效，可制成抗氧化剂应用在食品和化妆品行业，还可制成强心剂用于心血管疾病的辅助治疗[40-41]。陈超等[42]发现枳实薤白桂枝汤联合瑞舒伐他汀治疗老年冠心病有显著疗效，通过观察左心室舒张末期内径(LVEDd)、左心室收缩末期内径(LVESd)、左心室射血分数(LVEF)等心功能指标，肿瘤坏死因子(TNF-α)、基质金属蛋白酶(MMP)-9、超敏C反应蛋白(hs-CRP)等血清炎症因子水平，超氧化物岐化酶(SOD)、丙二醛(MDA)等氧化应激指标水平，发现LVEDd、LVESd明显缩小，LVEF、SOD升高，TNF-α、MMP-9、hs-CRP、MDA显著降低，大幅度减轻患者的高炎症状态及氧化应激反应，改善心脏功能，但缺乏样本数据，需要大量的临床数据支撑。枳实薤白桂枝汤在治疗心肌缺血时通过增加Cx43的表达、干预闰盘重构及增加PKC的表达并增强Cx43的磷酸化，减少了再灌注过程中细胞间的钠离子传递，抑制NCX1的表达，干预心肌细胞的钙超载，减轻心肌细胞损伤程度，在发生心肌缺血再灌注损伤时可有效保护细胞缝隙连接，进而保护心肌[43]。从枳实变异株中提取的同型隐孢子粉(HE)通过调节过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)、磷脂ATP结合盒转运子A1(ABCA1)、磷脂ATP结合盒转运子G1(ABCG1)、清道夫受体B类I(SRB1)等，明显干预氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)诱导的泡沫细胞形成，可防治动脉粥样硬化(AS)[44]。

2.4 对胃肠道的作用

胃肠道是人体内最大的免疫器官，采用西药治疗虽起效快，但可能会产生伤及肝肾等副作用，为避免这一结果发生，以中医药为基础对患者进行治疗，效果良好，普遍患者可接受。枳实可兴奋胃肠平滑肌,降低胃肠平滑肌张力，促进蠕动，缓解痉挛。Montserrat Paniagua[45]等人认为补充黄酮类化合物可以改变与饮食和动物行为调节相关的牛瘤胃上皮的基因表达。寇东升[46]采用枳实消痞汤治疗脾虚气滞证功能性消化不良，通过观察患者中医证候积分、焦虑自评量表(SAS) 评分、健康调查简表(SF-36)生活质量评分及产生的不良反应，发现枳实消痞汤可使总有效率明显提高，患者焦虑情绪减轻，身心健康得到明显改善，临床疗效显著并有良好的安全性。有学者发现黄芪建中汤联合枳实消痞丸加减通过降低患者Hp阳性率及血清胃泌素水平，脾胃虚弱型功能性消化不良症状减轻，效果良好[47]，在此基础上应加深研究力度，为有胃肠道疾病的患者提供安全有效的治疗方案，减轻患者生活负担。另有研究指出枳实消痞丸可治疗脾胃气虚型功能性消化不良[48]，通过有序升降中焦气机达到消痞除满、健脾和胃之效，以调节机体胃肠道功能，改善临床表征。

2.5 对平滑肌的作用

有研究表明枳实提取物既能有效兴奋家兔子宫，增强子宫收缩张力, 加快收缩频率, 并可产生子宫强直性收缩，又可抑制小鼠子宫平滑肌，说明枳实对不同种属动物的子宫平滑肌影响效果不同[49]。辛弗林可使组胺产生的实验性哮喘的潜伏期增长并扩张豚鼠支气管平滑肌，增强由乙酰胆碱引起的离体豚鼠气管收缩的解痉作用，临床上用于治疗支气管哮喘[50]。

2.6 抗肿瘤作用

恶性肿瘤是威胁人类健康的、医学上较难攻克的一种疾病。为了治疗恶性肿瘤，防止其复发并延长生命，相关学者发现中药及其复方在抗肿瘤方面也具有良好效果。田绮俊[51]通过黄芪枳实汤治疗乳腺癌，发现其可稳定CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平，研究表明黄芪枳实汤能有效降低乳腺癌患者血清中HER-2阳性表达，下降率为55.26%，这一研究表明中药治疗恶性肿瘤可能调节了肿瘤相关基因的表达，使患者免疫功能得以改善，提高乳腺癌患者的生活质量。另有研究表明：黄酮类化合物可上下调节Bax/Bcl-xL等抑癌基因和蛋白，抑制肿瘤细胞增殖，诱导细胞凋亡[52]；将PKH-26标记的A549细胞注入NOD/SCID小鼠尾静脉后，观察黄酮类化合物对肿瘤细胞增殖的影响，发现小鼠肺中PKH-26标记的A549细胞数量减少，增加细胞活化型半胱天冬酶-3活性，提高抑癌基因p-p53的水平表达，抑制肿瘤细胞在肺中的转移和定位[53]，从而达到抗肿瘤作用。

2.7 抗炎作用

炎症在临床上普遍存在，而抗生素成为对抗炎症反应的首选药，但为了防止抗生素的滥用，中药的抗炎作用已被相关研究学者开发出来，效果显著。杨文聪[54]采用枳实导滞汤经结肠途径发现其能有效促进胃肠蠕动，治疗后，减少血液中白细胞(WBC)、血清淀粉酶(AMY)、C反应蛋白(CRP)和降钙素原(PCT)，大幅度减少肠鸣音恢复用时、首次排便时间、腹胀及腹痛缓解用时，可有效促进胃肠蠕动，治疗轻中度急性胰腺炎(AP)，抑制炎症加重，减轻患者痛苦。早期急性胰腺炎由于释放超量的炎症因子，会转化为重度急性胰腺炎，为此早期的预防及患病后及时的治疗成为重点。姜翀[55]采用枳实消痞丸加减治疗慢性萎缩性胃炎，总有效率分别达到为90.0%、92.5%，临床表征、胃镜指标及中医症状明显改善，治疗效果优于常规西药。另有研究发现中药枳实消痞汤结合三联方案治疗幽门螺杆菌性胃炎，通过检测胃泌素-17(G-17)、内皮素-1(ET-1)、胃蛋白酶原Ⅰ(PGI)等指标，发现其能够减少药物对胃黏膜的刺激,保护正常胃屏障，缓解疼痛[56]，患者恢复快，应广泛采用。Wang Suna[57]等人研究发现：枳实碳源性碳点(AFIC-CDs)可抗高尿酸血症及抗痛风性关节炎，通过抑制高尿酸血症大鼠的黄嘌呤氧化酶活性，降低血清尿酸，改善了尿酸单钠晶体在体内外诱导的痛风性关节炎。

2.8 抗氧化作用

枳实中的黄酮类化合物和多糖具有较好的抗氧化活性[58-59]，贾富霞等[60]通过观察清除DPPH自由基、ABTS自由基和总抗氧化的能力检测枳实的抗氧化活性，发现野漆树苷、柚皮苷和橙皮苷是黄酮类中抗氧化作用的药效组分，产生协同效应。韩玉生等[61]指出枳实薤白桂枝颗粒可治疗对异丙肾上腺素所致的心肌缺血，观察治疗得到大鼠的全血粘度、血浆粘度、纤维蛋白原水平、丙二醛(MDA)含量明显提高，总超氧化物歧化酶(SOD)、一氧化氮试剂盒(NO)含量下降，谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性受到抑制，其作用机制可能是通过清除氧自由基来提高机体抗氧化能力，改善心肌缺血大鼠血液粘度和聚集状态，进而保护心肌。另有研究表明[62]高剂量的加减丹溪枳术丸有明显抗氧化作用，通过检测大鼠体质量、肝湿质量及肝指数、大鼠肝脏组织病理学、肝组织SOD、MDA及肝组织Nrf2、γ-GCS mRNA表达等指标，发现NAFLD大鼠体质量、肝湿质量及肝指数明显下降，肝组织脂肪沉积状态减轻，大鼠Nrf2、γ-GCS表达、SOD含量增加，MDA含量下降，其作用机制可能与Nrf2-ARE信号氧化途径的抗氧化作用有关。

2.9 降血脂作用

血脂广泛存在于人体内，是细胞代谢的必需物质，饮食习惯导致的高血脂是最为常见，严重还会诱发心血管疾病。枳实及其复方有良好的降血脂作用，如辛弗林具有预防能量过剩和降血脂的功效；刘永超[63]采用自拟健脾化瘀汤、枳实消痞丸联合应用治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，治疗后发现总有效率显著提高，谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)及甘油三酯(TG)、胆固醇(TC)水平均降低，一定程度上改善了患者肝功能和血脂水平，两种复方联用产生协同作用，疗效确切。有学者[64-65]采用化瘀消斑汤通过血脂水平和血清中CRP、MMP-9含量检测颈动脉粥样硬化，发现血脂水平和炎性因子CRP、MMP-9含量明显下降，干预了颈动脉斑块的形成，为了降低颈动脉粥样硬化的发生率，降低脂质沉积、调血脂成为必要因素。

2.10 抗溃疡作用

国内外学者[66-67]发现枳实中的单体环氧橙皮油素可治疗溃疡性结肠炎，通过采用结肠损伤评分法、Western blot法测定受损结肠平滑肌肌球蛋白轻链激酶(MLCK)水平、ELISA法测结肠组织细胞因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-10(IL-10)含量，给药后，结肠指数与结肠损伤评分明显下降，环氧橙皮油素高、中剂量组干涉干预受损结肠平滑肌细胞肌球蛋白轻链激酶表达并增加了白细胞介素-10(IL-10)的含量，环氧橙皮油素高剂量组可抑制肿瘤坏死因子-α(TNF-α)产生，结果表明环氧橙皮油素给药量越大，治疗效果越好，环氧橙皮油素可通过多种途径有效地治疗溃疡性结肠炎。

2.11 其他作用

枳实提取物具有抗休克、利尿等作用[68]。较低浓度N-甲基酪胺在静脉灌注时，可增加冠脉流量和肾血流量，降低冠脉阻力、心肌耗氧量和肾血管阻力，发挥抗休克和利尿作用。枳实提取物还具有镇痛作用，减轻分娩孕妇第一产程的疼痛[69]。另有学者[70]发现枳实提取物具有良好的抗焦虑作用，辛弗林可通过增加糖皮质激素受体mRNA表达，抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的亢进，调节5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺等物质释放而达到抗抑郁作用[71]。

3 枳实“药食同源”

枳实作为药食同源的典型代表，将其融入食物中做成保健食品尤为适合，依据中医辨证施治原则，最为简便的是将其泡茶或泡水喝可以促进肠胃健康，枳实还可搭配生姜、橘皮煲汤，有温胃燥湿行气之效。《中华临床药膳食疗学》中油焖枳实萝卜有润肠通便之效，适合便秘人群食用。枳实还可与大米搭配煲粥，有益气化痰之效，适用于脾胃气滞人群。利胆和胃粥可治疗胆胃不和引起的慢性胆囊炎。枳实金针河粉可疏肝和胃，排毒消胀。枳实理中汤可修复破损的胃黏膜细胞，提高胃蛋白酶的活性，可用来治疗慢性胃炎[72]。以上都是枳实在食疗药膳方面的应用，简单易操作，为服药困难者提供了便利条件，既可治疗疾病又有营养保健作用，达到双重保障。展望未来前景，以食为药，以食代药，药食同源可能会成为主流。

4 总结与讨论

枳实主产于四川、江西、福建等地，研究表明地理区域的种植栽培可影响其酚类物质的含量[73]，不同地区的药材含量不同，若需要测得酚类物质，须选用其含量高的产地药材，应根据所要测得成分选用合适的药材基原。临床上常用该药治疗胃下垂、胆汁反流性胃炎、胸腹胀满、胸痹结胸、心力衰竭、痰多咳嗽、风痰眩晕、食积停滞等症状，但长时间服用枳实会产生不良反应，容易损伤脾胃，故孕妇和脾胃虚弱者应慎用。

无论是单味药的药理作用还是在复方中联合应用，均表明了枳实在临床上的多方面应用，体现了中医药的整体性[74]。不同品种的枳实对处方的毒性有一些影响，京尼平苷、新柠檬酸、柚皮苷、橙皮苷和新橙皮苷可能的协同作用会产生药材差异毒性[75]，因此在使用中应考察其在复方中的潜在毒性物质，为临床安全用药奠定基础。虽然可将枳实搭配食物做成食疗药膳，但不可忽视的是，食物配食不当或多或少会对身体平衡和生理功能产生不利影响，长期食用会产生比服用中药更大的副作用，因此正确合理地调配饮食，会起到药物所不能达到的效果。中药枳实资源丰富，许多古方中均含有枳实，深入探索枳实化学活性成分及药理研究可使枳实的应用更加广泛，为开发其在古方中的应用提供思路，为研发新药提供理论依据。