参芪补肾消渴丸对早期糖尿病肾病的临床疗效研究

姚辛敏，谢梁震，刘春燕，郑南，黄晓莹,周妍妍*

(1.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040)

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病并发症较为严重的症状之一，也是糖尿病患者终末期的主要死亡原因之一[1]。糖尿病肾病的出现严重影响患者的生活质量，增加患者家庭和社会医疗支出负担，因此对早期糖尿病肾病的防治具有重要的社会意义。糖尿病肾病发病机理比较复杂，是多方面的因素综合作用的结果，包括遗传、血压、血糖、糖化血红蛋白、血脂及血管紧张素Ⅱ的升高等因素[2]。糖尿病肾病病变的早期阶段，临床症状不明显，常常被忽视，目前针对糖尿病肾病早期的诊断，对于发现肾脏的早期病变针对性不强，常用尿蛋白、尿素氮和肌酐检测，其中的尿微量蛋白检测结果受运动或高蛋白饮食影响较大，因而在早期DN的诊断中具有一定的局限性。在以往研究中，有结果表明ET-1、Hcy、BNP水平与DN密切相关[3-4]。

参芪补肾消渴丸，原名:洋参御糖丸，是谢宁教授在临床研究和治疗DN的过程中发现并提出应用益气补肾、滋阴生津法治疗DN创立的，在临床应用中取得了确切的疗效。本研究采用门诊患者作为试验对象，进一步验证参芪补肾消渴丸的临床疗效，并观察其对血浆ET-1、Hcy、BNP的调控作用以探讨其作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究64例患者来源于2017年5月—2018年7月黑龙江中医药大学附属第一医院内分泌科门诊患者，所有患者均诊断为早期DN患，并经过中医辨证为气阴两虚证。病例纳入后将研究对象按就诊先后顺序进行编号，并采用随机数字表法将患者分为治疗组和对照组。两组一般资料情况比较见表1。两组患者在性别、年龄、体重指数、空腹血糖和24 h尿微量白蛋白排泄率等方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经黑龙江中医药大学附属第一医院医学伦理委员会批准通过。

1.2 诊断标准

2型糖尿病的诊断标准参照文献制定[5]，并符合对DN的分期标准[6]，属早期DNⅢ期，24 hUAER持续3个月以上为20～200 μg/min。

根据《中药新药临床研究指导原则》[7]制定本研究的2型糖尿病的中医气阴两虚证型诊断标准，主证：倦怠乏力，口干咽燥；次证：口渴喜饮，多食易饥，气短懒言，五心烦热，心悸，失眠，大便干结，具备上述2项主证加1项以上次证，即可诊断。

1.3 纳入病例标准

①符合WHO公布的2型糖尿病的相关诊断标准[5]；②符合中医对“消渴”病诊断的标准并经中医辨证属气阴两虚证；③已进行饮食控制+运动疗法治疗后，13.9 mmol/L≥空腹血糖≥7.0 mmol/L或16.6 mmol/L≥餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L者；④糖化血红蛋白超过6.5%；⑤年龄30～75岁，男女不限；⑥糖尿病病程在3个月以上；⑦3个月内未参加其它临床试验；⑧自愿参加，获得知情同意过程符合GCP规定,并签署知情同意书。

1.4 排除病例标准

①有严重糖尿病并发症者；②近1个月内有糖尿病酮症、酮症酸中毒等急性代谢紊乱以及合并较重感染者；③以往有严重的心、脑、肾、肝以及血液等系统的并发症或合并其它严重原发性疾病、精神病患者；④过敏体质，或有两种以上药物或食物过敏史者；⑤法律规定的残疾患者(盲、聋、哑、智力障碍、精神障碍等)；⑥妊娠、准备妊娠或哺乳期妇女。

1.5 治疗方法

两组患者均严格执行糖尿病优质低蛋白饮食，戒烟酒，适量运动；予科素亚100 mg降压，每日1次，同时口服降糖药行基础治疗，控制FPG水平维持在5.6～7.8 mmol/L。

治疗组给予参芪补肾消渴丸(黑龙江省中医药大学附属第一医院制剂室制作，水蜜丸，150 g/瓶)，5 g/次，日3次口服。药物组成：黄芪、西洋参、桑螵蛸、龟板、天花粉、鬼箭羽、山茱萸。

对照组给予糖脉康颗粒(成都中汇生产，批准文号：国药准字Z10970026 ，规格：5 g/袋)，5 g/次，日3次口服。主要成分：黄芪、生地黄、赤芍、丹参、牛膝、麦冬、黄精等。

两组疗程均为12周。

1.6 检测项目及方法

1.6.1 检测两组治疗前后FPG、2hPG、HbA1c

分别于用药前及用药后第8、12周抽取静脉血，检测空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPG)。用药前和用药结束后分别空腹抽取静脉血进行糖化血红蛋白(HbA1c)检测。

1.6.2 检测两组治疗前后Hcy、BNP、ET-1、24hUAER

用药前及用药后第8、12周抽取静脉血，检测血清同型半胱氨酸(Hcy)、血浆脑利尿钠肽(BNP)、血浆内皮素1(ET-1)。用药前及用药后每两周1次检测24 h尿微量白蛋白排泄率(24UAER)。

1.6.3 观察并记录中医临床证侯积分

于用药前和用药后第2 、4 、6 、8 、10 、12 周观察中医气阴两虚证型诊断标准中的证候要素，记录中医证候积分，并计算中医证候总积分。

1.6.4 安全性指标检测项目

入组前及入组后每天行一般体检项目，包括血压、心率、脉搏、呼吸、体温。每周行血常规、尿常规、便常规检测，共12次。每两周进行1次肝功能、肾功能和尿微量白蛋白检测，并监测心电图，共6次。

1.7 疗效评价标准

中医证候疗效判定应用证候疗效指数公式：

主症与次症消失或基本消失为痊愈，疗效指数≥95%；主症与次症有明显改善为显效；疗效指数≥70%；主症与次症均有好转为有效，疗效指数≥30%；主症与次症无改善为无效，疗效指数<30%。

1.8 统计学处理

本研究结果均采用SPSS19.0统计软件进行分析。采用配对t检验分析计量资料结果，采用χ2检验比较两组治疗前后的变化结果，以均数±标准差表示，以P≤0.05作为统计标准。计数资料采用频数(百分比)进行统计描述。

2 结果

2.1 两组治疗前后FPG、2hFPG、HbA1c比较

见表2。两组治疗后组FPG、2hFPG、HbA1c与本组治疗前比较降低，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后，治疗组与对照组比较FPG、2hFPG、HbA1c差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 两组治疗前后Hcy、BNP、ET-1、24hUAER水平比较

见表3。两组治疗后Hcy、BNP、ET-1、24hUAER与本组治疗前比较有显著变化，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后，治疗组与对照组比较Hcy、BNP、ET-1、24hUAER差异显著(P<0.05)。

2.3 中医证候积分结果比较

见表4。治疗组和对照组同组患者中医临床证候积分治疗前后比较均改善，具有统计学意义 (P<0.05)，治疗组与对照组之间比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表4 两组中医证候积分结果分)

2.4 安全性评价结果

试验过程中未发现不良事件，临床应用安全。

3 讨论

参芪补肾消渴丸，处方由西洋参、黄芪、麦冬、桑螵蛸、龟板、鬼箭羽、玉竹、山茱萸、白芍、女贞子、葛根、山药、鹿茸、乌梅等组成，具有补肾健脾、益气养阴之功效[8],主治2型糖尿病之气阴两虚证。临床前药理研究结果表明参芪补肾消渴丸能有效降低糖尿病大鼠心肌组织的氧化应激水平，提高糖尿病大鼠心肌的抗氧化能力，改善肝细胞结构。可能通过增加DM大鼠脂肪组织IRS-1、GLUT-4和PI3K-p85蛋白表达，增强胰岛素PI3K信号转导，进而发挥降糖和改善IR作用[9-11]。

为进一步观察参芪补肾消渴丸治疗2型糖尿病的临床疗效及安全性。在前期研究的基础上进行参芪补肾消渴丸治疗2型糖尿病(气阴两虚证)临床试验。

糖脉康颗粒治疗气阴两虚血瘀所致的口渴喜饮、倦怠乏力、气短懒言，自汗、盗汗、五心烦热、胸中闷痛、肢体麻木或刺痛、便秘、2型糖尿病及并发症见上述证候者[12]。其功能主治与参芪补肾消渴丸相近，是目前国内治疗气阴两虚型糖尿病疗效较为肯定的药物，符合公认有效和同类可比原则，故本试验选用糖脉康颗粒作为阳性对照药。

内皮素-1(Endothelin-1，ET-1)有较强的缩血管作用效应，实验表明血管 ET-1 的活化与生长和促炎作用以及动脉粥样硬化形成有关。血浆ET-1水平升高反映血管内皮细胞损伤加重，加速DN 的病程进展[13]。本研究结果表明，服用参芪补肾消渴丸后，治疗组ET-1水平显著下降，且下降水平优于对照组。由此可推断参芪补肾消渴丸可能通过降低ET-1水平，从而减轻肾血管的收缩作用，抑制肾小球系膜细胞的增殖，阻止细胞外基质的合成，从而对早期DN具有治疗作用。

Hcy能直接损伤微血管内皮细胞并诱导微血管平滑肌细胞增生,所以高Hcy血症可促进DM患者肾脏病变。而肾脏又是Hcy 代谢的重要场所，肾脏病变将导致Hcy代谢障碍，这将在人体内形成一个恶性循环[14]。本研究治疗组治疗后Hcy水平明显下降，且优于对照组。故参芪补肾消渴丸可能通过降低Hcy水平，改善肾血管内皮细胞功能，防止肾血管平滑肌细胞增生，从而延缓早期DN向终末期发展。

还有研究[3，15]报道随着DN患者病程的发展，血清BNP水平升高。目前认为其机制可能是DN患者在肾组织中的BNP 受体减少，引起血清BNP水平升高，进而引起肾小球渗透压增加和肾小球对白蛋白的通透性增加，导致UAER增加，进一步损害肾脏。本研究结果显示治疗组治疗后血清BNP水平下降，较单纯西药组明显。因此，我们推测早期DN患者服用参芪补肾消渴丸加基础西药治疗后，血清BNP水平逐渐恢复正常，从而改善了肾小球渗透压水平和对白蛋白的通透性，使得24 hUAER恢复正常，从而达到延缓或防止早期DN发展至终末期的临床疗效。

综上，本研究结果可见，服用参芪补肾消渴丸后患者的24hUAER水平降低显著，降低幅度与治疗组比较更为显著，参芪补肾消渴丸可以改善早期DN患者的ET-1、Hcy、BNP的水平，并降低患者的24hUAER。因此参芪补肾消渴丸通过降低Hcy、ET-1及BNP水平对早期DN患者起到治疗作用，改善患者临床症状，延缓患者病情发展，为中西医结合治疗早期DN提供了新的临床治疗手段。