乳腺癌化疗合并耶氏肺孢子菌肺炎1例报道*

付 阳，崔军威，易 辛，胡艺冰，胡 慧，韦 伟

北京大学深圳医院乳腺甲状腺外科，深圳 518000

耶氏肺孢子菌(Pneumocystisjirovecii，Pj)是一种寄生于正常人肺泡表面的真菌，在宿主健康的情况下不致病，但是当人体免疫力低下时会发生机会性感染，引起肺孢子菌肺炎(pneumocystis pneumonia，PCP)。该病常见于HIV感染的患者。近年来，随着免疫抑制性药物的应用，耶氏肺孢子菌肺炎在HIV阴性患者中的发病率呈上升趋势[1]。乳腺癌化疗中常用的细胞毒药物如蒽环类和紫杉类药物常常会引起骨髓抑制和免疫力低下，进而导致患者对多种病原体的易感性增加。笔者在2019年9月诊治了一位化疗后出现耶氏肺孢子菌肺炎的乳腺癌患者，现将其诊疗经过进行回顾和分析。

1 临床资料

患者，女，49岁。因右侧乳腺浸润性癌于2019年6月就诊我科。临床分期为cT2N1M0ⅡB期，分子分型为Luminal B HER2阴性型。行新辅助化疗，方案为ddEC-T。治疗期间使用聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子(PEG-rhGSF)预防中性粒细胞减少。患者于2019年8月27日行第5次新辅助化疗，所用药物为多西他赛150 mg。化疗后第4天(8月31日)患者开始出现反复低热，最高体温为37.8℃，持续1～ 2 h后可自行退热，伴乏力、肌肉骨骼酸痛感。无咳嗽、咳痰、呼吸困难等症状。听诊双肺无明显干湿啰音。患者于化疗后第6天(9月2日)查血常规提示白细胞计数为12×109/L，中性粒细胞计数为8×109/L，β-D-葡聚糖为89 pg/mL，降钙素原为0.22 ng/mL，此时患者诉偶有干咳。9月3日上午患者发热症状加重，最高体温达39.4℃，为持续性高热。查乳酸脱氢酶为2257 U/L，C反应蛋白为90.27 mg/L。9月3日晚患者心率增快，波动于120～130 次/min之间，出现活动后气促；咳嗽加重，为持续性刺激性干咳，无痰，听诊肺部无明显干湿啰音。胸片提示双肺渗出性病变。予莫西沙星0.4 g qd、头孢哌酮舒巴坦钠3.0 g q12 h、中流量吸氧、心电监测等治疗，血氧饱和度可维持在95%以上。9月4日晨收入院，查血气分析提示氧分压为58.6 mmHg，CO2分压为30.7 mmHg，符合Ⅰ型呼吸衰竭诊断标准。复测血常规提示白细胞计数为43.6×109/L，中性粒细胞为38.8×109/L，C反应蛋白为122 mg/L。9月4日下午2时查胸部CT示双肺弥漫性、多发性实变和磨玻璃影(图1)。此时予储氧面罩高流量吸氧(10 L/min)，血氧饱和度难以维持在90%以上。遂转入ICU进一步治疗。

左图：入院时检查的肺部HRCT图像，双肺弥漫多发实变及磨玻璃影，内见充气支气管影;右图：治疗后肺部CT图像，双肺渗出性病变较前明显吸收。图1 治疗前后肺部高分辨率CT图像Fig.1 The HRCT images of lung before and after treatment

于ICU行气管插管、机械通气。考虑患者为致病菌尚未明确的重症肺炎，遂采用抗生素降阶梯治疗策略，即先使用广谱抗生素覆盖可能的病原体，先达到体温下降、症状缓解、病情控制的目的，再于用药后2 ～ 3 d，根据病原学和药敏试验的结果，调整相应的抗生素。所用药物为美罗培南、利奈唑胺、伏立康唑。9月5日，患者双肺出现广泛的湿啰音，最高体温达40℃，查β-D-葡聚糖为402 pg/mL，曲霉菌抗原为0.05 S/CO。9月6日取肺泡灌洗液行涂片、培养等检查，均未发现明确的致病菌，而血培养结果也为阴性。为了明确病原体，留取肺泡灌洗液行高通量测序-病原微生物检测。9月8日结果回报，提示为耶氏肺孢子菌感染。遂停用利奈唑胺并加用甲泼尼龙30 mg qd治疗，同时予肠内营养、成分输血、维持血压、退热等对症治疗。9月9日至13日，患者发热症状逐渐好转，体温逐渐降至正常，肺部湿啰音范围缩小。9月13日复查胸部CT提示双肺渗出性病变明显吸收；氧分压和氧合指数处于正常范围；遂拔除气管插管，停止机械通气。

9月17日查血常规提示白细胞计数为7.85×109/L，中性粒细胞计数为6.47×109/L，于当日转出ICU，其后康复顺利。患者于9月23日出院。目前病情稳定，恢复良好。

2 讨论

2.1 肺孢子菌肺炎

自然界中的肺孢子菌有5种，其中会在人体中致病的是Pj。肺孢子菌可寄生在正常人的呼吸道表面。Vargas等[2]获取了110名免疫功能健全的老年人(>65岁)的口咽漱洗样本或鼻拭子样本并对其进行了DNA检测，结果在22%的受测者中发现了Pj的DNA。人体对抗Pj感染主要通过CD4+T细胞介导的细胞免疫。当人体的细胞免疫功能受损时，Pj可在肺内繁殖，发生机会性感染，引起PCP。在HIV患者中，当CD4+T细胞计数小于200个/μL时，PCP的发生率显著增加[3]。在HIV阴性的患者中，发生PCP的高危因素有长期使用类固醇激素、血液系统恶性肿瘤、器官移植术后、实体肿瘤、使用免疫抑制药物(包括细胞毒性药物)、自身免疫性疾病等[1]。Bongomin等[4]估计全球HIV阳性的患者中每年发生PCP感染的例数约为40万，非HIV感染的患者发生PCP感染的例数约为10万；非HIV感染患者的PCP病情凶险，进展迅速，病死率可达50%。

2.2 临床表现

在HIV感染的患者中，PCP表现为亚急性病程，从出现低热、干咳等初期症状到呼吸困难、低氧血症、影像学发现双肺典型的病变特征，通常需要3～4周。而在HIV阴性的患者中，PCP呈急性病程，进展非常迅速，前驱症状表现为发热、干咳，并且迅速进展为稽留热、呼吸衰竭[5]。本例患者从出现低热症状到发展为Ⅰ型呼吸衰竭，历时仅4 d。早期PCP的临床表现缺乏特异性，因此给诊断带来了困难。其常见的早期临床表现为反复低热、干咳，而肺部听诊为正常呼吸音或仅为呼吸音增粗，可误诊为上呼吸道感染。随着病情的进展，患者的发热症状可发展为稽留热，体温达39℃～40℃，或在退热药物的干预下表现为弛张热。咳嗽症状可发展为频繁的刺激性干咳。当出现呼吸衰竭时，可出现活动性气促、胸闷等症状。在疾病的后期，出现双肺弥漫性渗出时可出现大量湿啰音。在乳腺癌化疗的患者中，出现低热和干咳的症状时可同时合并有中性粒细胞减少或缺乏，因而易误诊为化疗引起的粒细胞减少性发热(febrile neutropenia，FN)。

2.3 辅助检查

在实验室检查中，PCP患者的乳酸脱氢酶(LDH)通常会升高，本例患者在入院后查LDH为2257 U/L。但是该指标缺乏特异性，在血液恶性肿瘤、其他原因引起的肺损伤中也可以出现升高。β-D-葡聚糖(BG)是包括Pj在内的多种真菌的细胞壁构成成分，在PCP中也会出现升高。然而在其他侵袭性真菌感染，如肺曲霉菌和白假丝酵母菌感染期间，BG也会出现升高[6]。Li等[7]在一篇Meta分析中发现，利用BG升高在HIV阴性患者中诊断PCP，其敏感度为0.85，特异度仅为0.47。但是在此类患者中，由于肺部病原体数量较少，该方法的检出率较低。

在呼吸道样本中发现Pj是诊断PCP的金标准[1]。但是在PCP早期，患者的气道分泌物和肺部渗出并不多，咳嗽以刺激性干咳为主，痰液较少，难以获取足够的痰液标本进行痰涂片、痰培养等检测。可在保证安全的前提下进行纤维支气管镜检查，获取肺泡灌洗液进行涂片检查，可在镜下发现Pj孢囊。对于HIV阴性的PCP患者，由于肺内病原体数量相对较少，使用传统病原学检查假阴性的概率较高。对于此类患者的肺泡灌洗液样本，qPCR检测具备更好的灵敏度[8]。

在PCP早期，胸片检查可能仅表现为肺部纹理增粗增多。约10%患者的胸片检查为正常胸片。对于怀疑为PCP的患者，肺部影像学检查首选胸部高分辨率CT(HRCT)。典型的影像学表现为：实变及磨玻璃影、小叶间隔增厚、小叶内间质增厚、肺气囊、马赛克表现、碎石路征等[9]。

2.4 诊断

对于PCP的确定性诊断有赖于病原学检查。本例患者在ICU气管插管、呼吸机辅助通气的情况下获取了肺泡灌洗液，行涂片、培养等检查均未发现明确致病菌。行高通量测序-微生物检测提示为耶氏肺孢子菌感染。这种技术提取肺泡灌洗液中的核酸，采用illumina测序平台进行高通量测序，并结合微生物数据库进行生物信息学分析，从而实现微生物鉴定。对于难以安全获取肺部灌洗液标本的患者，可根据发热、干咳的症状，乳酸脱氢酶、β-D-葡聚糖升高和典型的肺部影像学改变作出推断性诊断，进而给予抗Pj治疗。

2.5 治疗

目前，PCP的治疗以磺胺类药物为主。复方磺胺甲硝唑(SMZ-TMP)是该类患者的首选。它的主要成分为磺胺甲硝唑和甲氧苄啶。其可以作用于Pj的二氢叶酸还原酶和合成酶，阻断菌体内叶酸的合成[10]。肾功能正常者，用药剂量以TMP(甲氧苄啶)计，15～20 mg/(kg·d)，分3 ～ 4次给药。疗程常为21 d。用药期间需要监测肝功能、肾功能、尿常规。卡泊芬净为棘白菌素类抗真菌药物，其可以抑制Pj的β-D-葡聚糖的合成，干扰Pj的细胞壁形成，进而杀灭肺孢子菌[11]。Utili等[12]使用SMZ-TMP联合卡泊芬净治疗了4例器官移植后合并了PCP的病例，取得了满意的疗效。但是目前并不推荐单独使用卡泊芬净治疗PCP，因其难以完全清除肺内的Pj，容易导致停药后复发[13]。克林霉素为林可胺类抗生素，在PCP的治疗中亦有较好的疗效。陈钟等[14]报道了使用复方磺胺甲硝唑联合克林霉素治疗HIV阳性的PCP患者，有效率为89.58%。对于磺胺类药物过敏的患者，可考虑单独使用克林霉素治疗，但是效果可能逊于SMZ-TMP。尽管Pj属于真菌，但是三唑类抗真菌药物，如伏立康唑、伊曲康唑等，对其无效[13]。

2.6 小结

耶氏肺孢子菌是一种存在于正常人呼吸道的真菌。它是一种机会致病菌，当宿主免疫力低下时可引起PCP。PCP多见于HIV感染的患者，但是近年来，随着免疫抑制药物的应用，PCP在HIV阴性的患者中的发病率逐渐升高。HIV阴性患者的PCP进展迅速，可在4～7 d的时间内发展为呼吸衰竭，且病死率很高。因此，早期诊断、早期治疗十分重要。然而，PCP的早期临床表现缺乏特异性，主要症状为干咳、发热，而胸部查体通常无明显阳性体征，给早期诊断带来了困难。笔者通过回顾该例患者的诊疗经过和文献复习，总结出乳腺癌患者化疗后合并该病的几个特点：化疗后出现反复低热和干咳；肺部听诊无明显干湿啰音(症征不符)；实验室检查可见乳酸脱氢酶和β-D-葡聚糖升高；胸部CT可见双肺磨玻璃样改变；头孢类或喹诺酮类抗生素治疗无效。临床医生对于化疗期间出现发热和干咳的乳腺癌患者一定要提高警惕，注意PCP的可能。由于HIV阴性患者的PCP进展迅速，且常规的病原学检查通常为阴性，因此对于临床怀疑为PCP的患者，应尽早开始抗Pj治疗而不是等待明确的病原学检查结果。PCP治疗首选复方磺胺甲硝唑(SMZ-TMP)，卡泊芬净、克林霉素亦可用于PCP的治疗。