复方甘草片/合剂/口服溶液致过敏反应25例分析

王金鹏，李成敏，刘子凡，周旭，和龙

复方甘草片、复方甘草合剂、复方甘草口服溶液处方同源，都源于棕色合剂(Brown Mixture)，复方甘草合剂最先上市，复方甘草片是其固体化剂型，复方甘草口服溶液是合剂的改良制剂。上市以来，偶有相关不良反应病例甚至严重不良反应病例报道。为探讨其过敏及过敏性休克反应的特点与规律，旨在为合理用药及处方改进提供参考，本文对文献报道的过敏反应病例进行统计分析，报道如下。

1 资料与方法

以“复方甘草片”“复方甘草合剂”“复方甘草口服溶液”“过敏”等为关键词，检索中国知网、维普期刊、万方数据库。剔除重复病例，获得22篇文献[1-22]，共25例病例，时间为1986-2019年。未检索到相关英文报道。对患者的性别与年龄分布、联合用药等情况汇总分析如下。

2 结 果

2.1 病例报道时间及数量 报道的过敏反应及过敏性休克病例数随时间呈先增长后降低的趋势。笔者认为其与监管政策有关。1999年，卫生部发布《药品不良反应监测管理办法(试行)》，我国开始实施药品不良反应报告制度，ADR病例报道开始增加。1985-2000年，平均每5年出现3例，2001-2010年，平均每年出现1.5例。2004年国家药监局发布《关于含麻醉药品复方制剂管理的通知》，复方甘草片等被纳入处方药管理。同期，由于监管部门宣教工作力度加大，患者合理用药意识增强，药品使用日渐规范，自2010年后，相关不良反应报道数量开始下降。

2.2 患者年龄、性别及过敏情况 25例过敏病例中男12例，女13例，年龄最小1岁(女)、最大82岁(男)。其中，68%的过敏发应病例在21～50岁区间。复方甘草片所致过敏性休克病例全部为女性，年龄30～40岁。见表1。

表1 25例过敏反应及5例过敏性休克患者的性别、年龄分布 (例)

2.3 给药剂量和给药方式 复方甘草片推荐的成人剂量为每次2～3片，每天3次，连续用药不超7 d。在10例复方甘草片所致过敏反应患者中，日均、次均给药量均未超出说明书规定。在15例复方甘草合剂/口服溶液导致的过敏反应患者中，除2例外其余日均、次均给药量均未超出说明书规定。

研究发现，吞服或含服给药方式对复方甘草片的安全性无显著影响[23]。本研究中，10例复方甘草片致过敏反应病例中8例为吞服，2例为含服。提示在说明书规定剂量下，过敏反应与给药方式无关。

2.4 不良反应症状出现时间 在10例复方甘草片所致过敏反应中，70%的病例在1 h内出现过敏症状。在15例复方甘草合剂/口服溶液致过敏病例报道中，53%的病例在连续给药1 d以后开始出现过敏症状。

2.5 药物过敏史 在复方甘草片致过敏病例中，4例有复方甘草片既往过敏史。在复方甘草合剂/口服溶液致过敏病例中，2例有酒精过敏史，1例有青霉素过敏史，1例其他有药物过敏史。笔者认为，在给药前应增加询问患者既往过敏史。

2.7 过敏性休克累及系统—器官及临床表现 过敏反应及过敏性休克的临床表现主要以循环系统、呼吸系统、中枢及神经系统多见。见表2、3。

表2 20例过敏反应累及系统器官及临床表现

表3 5例过敏性休克反应累及系统器官及临床表现

3 讨 论

3.1 复方甘草片/合剂/口服液处方分析 从文献报道的信息看，临床症状主要集中在皮肤与呼吸循环系统。经查，甘草主要成分是甘草甜素，其水解产物甘草次酸结构与皮质酮相似，具有去氧皮质酮样作用。长期大量使用甘草成分会影响水、电解质代谢，促进水钠潴留，排钾增多，从而引起血钾降低、血压升高及水肿等症状，临床表现为高血压、低血钾及代谢性碱中毒。阿片粉主要成分是吗啡和磷酸可待因，除了发挥镇痛止咳作用，同时具有欣快、中枢抑制、呼吸抑制、缩瞳及消化道痉挛等不良反应，中毒表现为呼吸缓慢且不规则，口周发绀，瞳孔变小，神呆，对刺激反应差。罕有吗啡及磷酸可待因致过敏反应的报道。八角茴香油常用于食品加工，未见过敏反应文献报道。樟脑通常作为外用制剂，且文献报道樟脑及其制剂可能会导致明显的过敏反应。复方甘草片处方中樟脑的含量是复方甘草合剂的1.6倍，是复方甘草口服溶液的1.1倍。因此，笔者推测，樟脑成分可能是造成患者过敏反应潜在的诱因。

3.2 对企业的建议 建议企业开展相关研究，排除现组分致敏风险，提高制剂安全性。建议药品说明书中增加已出现的药物不良反应信息描述及“对本品及所含成分过敏者禁用”。