β-HCG、Hcy、CA125、D-D及FIB联合检测在预测早期流产中的价值*

李 兰，李伟伟

秦皇岛市妇幼保健院：1.检验科;2.生殖医学科,河北秦皇岛 066004

先兆流产是妊娠一种较常见的病理状态，主要临床症状为阴道少量流血，伴或者不伴有腹痛或腰痛[1]。有研究表明,β人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)、糖类抗原(CA)125、同型半胱氨酸 (Hcy)、D二聚体 (D-D)及纤维蛋白原(FIB)等均与先兆流产相关[2-4]。本研究对健康妊娠人群、先兆流产患者中的继续妊娠及难免流产者血清中的β-HCG、CA125、Hcy、D-D和 FIB水平进行检测，探讨以上指标联合检测在预测早期流产中的价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年5月至2019年6月就诊于秦皇岛市妇幼保健院，且符合纳入标准的6～8周先兆流产患者130例作为研究对象，其中2例失访，根据是否流产分为难免流产组(61例)和继续妊娠组(67例)。另收集46例同期在该院进行检查的健康早孕者作为健康妊娠组。先兆流产患者有2例失访，随访率为98.46%，健康妊娠组的随访率为100.00%。所有先兆流产的患者需在治疗前检测β-HCG、CA125、Hcy、D-D、FIB水平。先兆流产患者均在抽血检测后给予肌肉注射HCG、黄体酮。本研究经秦皇岛市妇幼保健院伦理委员会讨论通过，所有受试者均签署知情同意书。3组研究对象的年龄、体质量指数(BMI)、孕周、孕次、基础抗缪勒管激素(AMH)和基础促卵泡生成激素(FSH)等基础资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 3组研究对象基础资料比较

1.2纳入、排除标准 纳入标准：(1)所有研究对象均为自然妊娠，年龄25～37岁。(2)符合《妇产科学》(第8版)[5]中关于先兆流产的诊断标准。(3)所有研究对象在就诊前未经过任何治疗。(4)所有研究对象在就诊前未服用过任何与凝血有关的药物。(5)经超声诊断为宫内早孕，且为单胎妊娠。健康妊娠组纳入标准为宫内单胎，且为自然受孕，无其他疾病。排除标准：(1)经辅助生殖技术受孕。(2)有严重的凝血功能异常。(3)伴有妊娠合并症，如糖尿病、高血压等。(4)其他感染性疾病。(5)合并子宫内膜异位症、子宫肌瘤及其他生殖器肿瘤等影响CA125水平的疾病。(6)随访过程中失访的患者。

1.3方法 所有受试者清晨空腹抽取静脉血，乙二胺四乙酸抗凝管3 mL，肝素抗凝管3 mL。将采集的血液标本进行离心处理，3 000 r/min离心10 min后分离上层血浆备用。采用全自动发光免疫法检测CA125、β-HCG和Hcy水平(罗氏，Cobas601)，采用比浊法检测D-D水平(法国，Stago)，在全自动血凝仪上采用Clauss法检测FIB水平(法国，Stago)，采用电阻抗法检测血液中的血小板(日本，sysmety XT-2100)。所有的检测均严格按照仪器和试剂的操作说明执行。

1.4观察指标 比较难免流产组、继续妊娠组、健康妊娠组3组间的β-HCG、CA125、Hcy、D-D、FIB水平。以孕28周前的妊娠结局为金标准,分别绘制血清 β-HCG、CA125、Hcy、D-D、FIB水平与难免流产间的受试者工作特征曲线(ROC曲线)，以及计算β-HCG、CA125、Hcy、D-D、FIB联合检测预测难免流产的特异度、灵敏度等。以最左侧拐点为临界值。

2 结 果

2.13组间β-HCG、CA125、Hcy、D-D、FIB水平比较 3组研究对象的β-HCG、CA125、Hcy、D-D、FIB检测结果均符合正态分布。难免流产组的Hcy、CA125、D-D、FIB水平均显著高于健康妊娠组和继续妊娠组，差异有统计学意义(P<0.05)。难免流产组的β-HCG水平显著低于健康妊娠组和继续妊娠组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 3组研究对象的β-HCG、CA125、Hcy、D-D、FIB水平比较

2.2β-HCG、CA125、Hcy、D-D、FIB预测难免流产的ROC曲线分析 本研究结果显示，Hcy单独检测预测难免流产的灵敏度最高，为96.70%，但其特异度较低，仅为55.70%，所以不能单独用于难免流产的预测。CA125单独检测预测难免流产的灵敏度和特异度均较高，分别为88.69%和88.66%，其AUC为0.946；β-HCG单独检测预测难免流产的灵敏度为88.50%，特异度为85.10%，AUC为0.932。CA125单独检测预测难免流产的 AUC高于β-HCG(0.946vs.0.932)，但是CA125单独检测的AUC仍然低于β-HCG、CA125、Hcy、D-D和FIB联合检测时的AUC(0.946vs. 0.997)，说明β-HCG、CA125、Hcy、D-D和FIB联合检测预测难免流产具有较高的价值。β-HCG、CA125、Hcy、D-D和FIB联合检测预测难免流产的灵敏度为96.50%，低于Hcy单独检测的灵敏度，并未增加预测的灵敏度。β-HCG、CA125、Hcy、D-D和FIB联合检测预测难免流产的特异度高于各指标单独检测的特异度。见表3。

表3 各指标单独检测与联合检测预测难免流产的诊断效能的比较

3 讨 论

先兆流产是早孕的常见并发症，其发病机制较复杂。先兆流产的发生受多种因素的影响，其中凝血功能的异常增高会导致胚胎停育或者胎盘早剥等情况的发生，所以目前凝血功能与先兆流产的关系是临床关注的热点[6-7]。D-D是反映纤溶蛋白功能的一种蛋白质，水平增高则说明机体处于高凝状态。FIB主要由肝脏合成，具有凝血功能，水平升高同样表示血液的高凝状态。Hcy是一种含巯基的氨基酸，其作用机制是Hcy水平升高可以导致血管内皮损伤，从而增强血小板的功能，成为高凝状态的独立危险因素。NELEN等[8]研究结果显示，Hcy在复发性流产患者体内的水平显著高于健康早孕组，提示Hcy可能通过损害绒毛膜的血管内皮从而导致胚胎死亡和流产。叶贵诚等[9]研究显示，先兆流产组Hcy水平显著升高，推断Hcy是先兆流产发生的独立危险因素。HCG是在人体早孕过程中由滋养细胞分泌的一种糖蛋白，主要有α和β 2个亚基。而 β-HCG常被临床用来评估胚胎发育及绒毛功能，也用于判断先兆流产的结局,是临床较公认的预测难免流产的指标。腾海燕等[10]研究表明，在自然流产组血清CA125水平显著升高，且高于先兆流产继续妊娠组和健康早孕组，提示联合检测CA125和HCG对判断先兆流产的预后有诊断价值。另有研究表明，当滋养层和蜕膜细胞分离或者蜕膜被破坏后，血液中的CA125水平异常升高[11]。所以，临床上较多学者用CA125水平预测先兆流产的结局。

本研究结果显示，难免流产组的 Hcy、CA125、D-D、FIB的水平均显著高于健康妊娠组和继续妊娠组，β-HCG水平显著低于健康妊娠组和继续妊娠组，差异有统计学意义(P<0.05)。在健康妊娠时，β-HCG会随着孕周的增加而升高，在孕10周左右到达高峰，目前临床较为公认的事实是β-HCG水平越低说明流产的概率越大，本研究结果也表明，β-HCG在难免流产组的水平显著低于其他2组。而难免流产的患者Hcy、D-D、FIB水平高于继续妊娠组，说明可能是体内的高凝状态影响了胎盘的正常血供，从而导致不良的结局。ROC曲线分析结果显示，Hcy单独检测预测难免流产的灵敏度最高，为96.70%，但是其特异度较低，仅为55.70%，所以Hcy单独检测用于难免流产的预测价值较低。CA125单独检测预测难免流产的灵敏度和特异度均较高，分别为88.69%和88.66%，其AUC为0.946。但是β-HCG、CA125、Hcy、D-D、FIB联合检测预测难免流产的灵敏度和特异度分别为96.50%和98.50%，AUC为0.997，均显著优于各指标单独检测。