胃癌高凝状态的发生机制及中医研究进展*

董青 侯丽 田劭丹 王珍珍

近几十年来，综合治疗的发展使恶性肿瘤患者的生存期明显延长，但同时由于血液高凝状态导致的各种并发症却较以前明显升高，成为癌症患者的第二大常见死因。因此，恶性肿瘤患者的高凝状态越来越受到人们的重视。本文就近年来胃癌血液高凝状态的研究综述如下。

1 高凝状态与恶性肿瘤

高凝状态又称为血栓倾向或血栓前状态，表现出由于止血功能亢进或抗栓功能减弱，血液凝固性增高，极易形成血栓的病理状态[1]。高凝状态存在于多种疾病过程中，这种病理状态可以是遗传的或后天获得的。根据高凝状态的发病机制，分为原发性高凝状态和继发性高凝状态，后者在临床上较为常见。继发性高凝状态在许多疾病病程中伴发，1865年Aramnd Trousseau首次报道癌症患者伴发游走性静脉炎的病例，1872年该学者再次提出“即使没有炎症反应存在的情况下恶性肿瘤仍有自发凝血的倾向”，称之为Trousseau综合征[2]。自此，恶性肿瘤患者的高凝状态开始受到人们的关注。据统计大约15%的肿瘤患者在疾病的发展过程中有临床显性的静脉血栓栓塞症，通过尸检显示肿瘤患者血栓发生率更高，达30%～50%，这已成为恶性肿瘤患者的第二大死因。这种高凝状态除了造成动、静脉血栓，也是肿瘤增殖和转移的危险因素。

2 胃癌患者伴发血液高凝状态的机制

胃癌是仅次于胰腺癌的易伴发血栓栓塞症的恶性肿瘤。高凝状态作为胃癌独立预后因素受到临床医生的重视。李云鹏等[3]临床研究发现，与正常人群相比较，胃癌患者纤维蛋白原（Fbg）含量显著增高（P<0.05），血液处于高凝状态，有血栓形成倾向。其导致血液高凝状态的机制主要有以下几个方面：（1）大量肿瘤细胞的代谢产物和坏死组织入血后易激活凝血系统，造成血液高凝状态。（2）肿瘤细胞可产生癌促凝物质（cancer procoagulant，CP），它可以不依赖Ⅶ因子而直接激活X因子启动凝血机制，引起血液高凝状态[4]。（3）肿瘤细胞分泌炎症细胞因子如白介素-1和肿瘤坏死因子（TNF）等，上调组织因子TF的表达，TF可与因子Ⅶa结合形成复合物而激活因子X，激活外源性凝血机制[5]。（4）肿瘤细胞高表达纤溶酶原激活物抑制剂（PAI-1），使机体纤溶功能受损，促凝活性增强。（5）肿瘤患者的血小板高表达CD62、CD63及血小板球蛋白、血小板第4因子（PF4），诱发血小板的粘附、聚集及释放，从而形成血小板栓子，促进血液凝固；还可通过分泌二磷酸腺苷、组织蛋白酶凝血酶和肿瘤促凝物质等诱导血小板释放促凝物质，增强凝血反应。（6）肿瘤细胞可间接下调血栓调节蛋白的表达，抑制蛋白质C、S系统的激活，促进高凝状态的形成。（7）治疗相关的血液高凝状态。除了肿瘤本身，胃癌患者治疗中，如胸腹腔穿刺、中心静脉置管、手术、化疗致血管内皮细胞损伤，均可能使血细胞相互黏附并释放促凝物质，导致明显的血栓形成倾向[6]。化疗所致反应性血小板增多也是胃癌患者血液高凝状态的成因之一[7]。肿瘤患者的高凝状态是由多种因素综合作用的结果，因此在预防的基础上针对各个病因进行阻断性的治疗，并采取抗凝的措施，可延缓疾病发生和进展。

3 影响胃癌患者高凝状态的相关因素

胃癌患者高凝状态是一个病理过程，受到多种因素影响。周阿高等[8]对140例胃部恶性肿瘤患者（胃癌139例，胃恶性淋巴瘤1例）进行分析，结果显示：胃部恶性肿瘤患者处于血液高凝状态，且抗凝-纤溶能力下降；进一步探讨其高凝状态与年龄和临床分期的关系，发现血液高凝状态与年龄无相关性，与临床及病理分期密切相关。病理分期越晚，高凝状态越明显。施红旗等[9]检测了61例胃癌患者和21例消化性溃疡患者的血液纤维蛋白原（Fbg）、Ⅷ因子促凝活性（FⅧ：c）、血管性假血友病因子（vWF）、抗凝血酶Ⅲ活性（AT-Ⅲ：a）和D-二聚体（D-D），并以30例健康成人体检者作对照，结果发现，与对照组和消化性溃疡组比较，胃癌患者术前AT-Ⅲ：a无变化，而Fbg，FⅧ：c，vWF和D-D均较对照组和消化性溃疡组明显升高，提示胃癌患者术前存在血液高凝状态，而抗凝指标无异常改变。胃癌患者术后1周检测Fbg，FⅧ：c和D-D均比术前升高更加明显，说明手术创伤可加重胃癌患者的血液高凝状态。而术后3个月后检测Fbg，FⅧ：c，vWF和D-D均明显下降，低于术前水平，说明胃癌患者切除癌灶后，凝血功能异常可得到改善。李芳芳等[10]探讨了不同阶段胃癌患者高凝状态相关指标变化的意义以及低白蛋白血症对高凝状态的影响，结果显示：胃癌患者存在高凝状态，且随远处转移的发生更为显著，若伴随低蛋白血症高凝状态更明显。杨丽红等[11]观察胃癌患者血小板和高凝状态等相关参数的变化，并探讨胃癌伴发贫血对血液高凝程度的影响。研究结果表明伴随贫血的胃癌患者高凝状态和血小板升高更为严重，且非贫血组血小板增多和淋巴结转移的发生率低于伴有贫血组。从以上文献可以看出，胃癌患者普遍存在高凝状态，贫血、低蛋白血症可以加重高凝状态；胃癌高凝状态与临床分期密切相关，分期越晚，高凝状态越明显；此外，手术可一过性的加重胃癌高凝状态。

4 祖国医学对胃癌高凝状态的认识

胃癌患者在临床上多表现为胃脘疼痛、肿块、肌肤甲错、面色晦暗、呕血、黑便、舌质暗紫或有瘀点及瘀斑、舌下脉络紫暗迂曲、怒张、脉涩等症状，中医将其归入血瘀证范畴。中医学者多认为血瘀证与肿瘤的发生发展有关，瘀血内阻是癥瘕积聚的发病机理之一。有人对肿瘤患者瘀血舌象与凝血指标间的联系做了相关分析，结果显示瘀血舌象组患者体内凝血功能增强，抗凝及纤溶功能减低[12]。从富琦等[13]对恶性肿瘤患者凝血指标临床分析及与血瘀证关系的研究中可以得出，胃癌患者普遍存在以高凝状态为主的凝血异常，且多数合并有中医“血瘀证”表现。故恶性肿瘤患者高凝状态属于中医“血瘀证”范畴，血凝指标可作为肿瘤患者血瘀证与高凝状态的一种客观联系。但恶性肿瘤患者血液高凝状态不能完全等同于中医学的血瘀证，血液高凝状态是一种广泛存在于许多种疾病中的病理过程，其表现以实验室指标异常为主；血瘀证是中医的一种证型，主要临床表现为舌质青紫或黯、病理性肿块、疼痛等。高凝状态与血瘀证有着密切联系，两者都可以表现为血小板聚集性、血液流变学、血凝等理化指标的异常，浓、黏、聚、凝的动态变化过程是二者共同的病理基础[14]，这一基础变化贯穿于恶性肿瘤发生与进展的全过程，也为运用活血化瘀中药纠正恶性肿瘤高凝状态提供了理论依据。

中医在胃癌患者高凝状态的治疗中具有独特优势。合理辨证、使用和筛选有效的活血化瘀方药及活性单体成分，对治疗胃癌血瘀证甚为重要。众所周知，温莪术具有活血化瘀的药效，而榄香烯是从其挥发油中提取的抗癌活性成分。研究显示，榄香烯能抑制人胃癌细胞SGC-7901的增殖[15]。此外，活血化瘀复方亦能够明显改善胃黏膜癌前病变的病理状态，降低NF-κB炎症通路的表达和激活，从而抑制胃癌发生[16]。如具有活血化瘀作用的中药制剂丹参注射液能够明显改善胃癌患者术后血液高凝状态及深静脉血栓的产生[17]。因此，从临床实用角度研究血瘀证与胃癌之间关系，并寻求有效的应对措施，对于抑制胃癌发生和发展具有重要临床意义。

5 结论

综上所述，受多种因素影响，胃癌患者普遍存在血液高凝状态。目前对胃癌高凝状态机制的研究和影响高凝状态的相关因素取得了一定进展，为临床预防高凝状态和应用抗凝药物提供依据。中医认为，胃癌患者高凝状态和血瘀证密切相关，活血化瘀类中药在纠正胃癌血液高凝状态方面具有一定的优势。但目前血液高凝状态尚无统一的诊断标准，对胃癌高凝状态的研究也较为零散，辨证论治较为混乱，限制了中医药在治疗血液高凝状态的研究。因此，针对目前研究现状，亟待确立统一的恶性肿瘤高凝状态诊断标准。同时，根据胃癌不同时期的临床表现，辨病和辨证相结合，制定统一的血瘀证积分标准，为进行中医药防治恶性肿瘤的临床研究提供依据。

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