重组人血管内皮素和阿帕替尼联合GP方案治疗晚期肺鳞癌的临床对照研究

胡珍珍 邹俊韬 夏国金 陈颖兰

全球统计结果显示，肺癌是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，非小细胞肺癌发病率约80%～85%[1-2]，其中鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma，SCC)约占非小细胞肺癌20%～30%[3]。早期肺癌一般无明显临床症状，待发病确诊时多为晚期患者，预后较差。随着靶向药物的不断推陈出新，肺腺癌的患者生存得到明显改善。但在肺鳞癌患者中常见驱动EGFR阳性率低于3%，ALK阳性率0～2.5%[4-8]，因此仅推荐不排外合并有腺癌等其他成分的鳞癌患者进行基因检测。肺鳞癌的一线治疗仍以化疗为基石，临床上在化疗基础上联合抗血管靶向药物或免疫抑制剂等进一步提高疗效，延长生存期。在抗血管靶向药物中重组人血管内皮抑制素(恩度)被推荐为肺鳞癌的一线用药[9-10]。阿帕替尼是一种多受体靶点的新型小分子口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI)， 针对VEGFR，特别是VEGFR-2的小分子口服TKI，通过抑制VEGF与其受体结合，然后强效阻断肿瘤血管生成来发挥抗肿瘤作用[11]，在晚期胃癌治疗中疗效明显，使晚期胃癌的生存率有所提高，最早被批准用于晚期胃癌的治疗[12-13]。对晚期NSCLC患者，而无论是阿帕替尼单药，还是与化疗或靶向药物联合作为二线及二线以上的治疗均表现出良好的治疗效果。并且阿帕替尼具有治疗安全、有效、服用简单、不良反应少的特点。本研究旨在探索阿帕替尼与化疗联合用于肺鳞癌一线治疗的安全性及治疗效果，为临床治疗方案提供更多的选择。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析总结2018年1月至2019年12月期间我院治疗的40例晚期肺鳞癌患者，根据随机区组设计法，将所有患者分为对照组(GP方案化疗+恩度)和观察组(GP化疗方案+甲磺酸阿帕替尼)，各20例；观察组男性18例，女性2例，年龄57～78岁，平均(65.2±5.3)岁；对照组男性19例，女性1例，年龄56～79岁，平均(65.9±6.4)岁；比较两组患者的性别、年龄、疾病症状等临床资料，无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。 纳入标准:均经过病理学或细胞学检查确诊;临床分期为Ⅳ期; KPS评分小于2;预计生存期>3个月;白细胞计数 (WBC)≥4.0×1 09/L;血小板计数(PLT)≥80.0×109/L;所有患者均知情同意;本研究经过医院伦理委员会批准。 排除标准:合并严重肝肾等脏器功能障碍; 对研究药物过敏;合并咯血或其他出血性疾病；肿块为中央型并伴空洞形成，精神疾病不能遵医嘱服药;无法耐受化疗。所有患者入院时需签署知情同意书，且本研究通过医院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法

对两组患者采用如下方案进行疗效研究，两组一个疗程均为21 d，并于两个疗程后进行治疗效果评估，若治疗有效则继续治疗至6个周期。

对照组给予GP方案化疗+恩度，吉西他滨( 江苏豪森药业，国药准字 H2030104) 1000 mg/m2，与100 ml生理盐水混合进行静脉滴注，第1、8 天，静滴 30～60 min;顺铂(江苏豪森药业，国药准字 H20040813)总量60～75 mg/m2，与500 ml生理盐水混合进行静脉滴注，分1～3天，静滴30～60 min。化疗第1天同时静脉输注恩度15 mg(先声药业，国药准字S20050088),每次持续2.5～4 h,连续静脉滴注14 天。 观察组在对照组GP化疗方案的基础上加用甲磺酸阿帕替尼 (江苏豪森药业， 国药准字 H20140103)治疗，250 mg/次，早餐后30 min 服用，1 次/天，连续服用。2组均以 21 d为1个疗程，连续治疗2个疗程后进行疗效评价，若治疗有效则继续治疗至6 个周期。

1.3 疗效评价

化疗2个周期后，根据RECIST 实体瘤评价疗效[14]: 完全缓解(CR);病灶完全消失至少一个月且无新发病灶;部分缓解(PR):肿瘤缩小30%以上，时间维持4周以上;稳定(SD):肿瘤缩小不到30%或增大20%之内;进展(PD):病灶增大20%以上，此外，必须满足直径和的绝对值增加至少5mm(出现一个或多个新病灶也视为疾病进展)。客观缓解率(ORR)=(CR+PR)%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)%。

1.4 不良反应

参照CTCAE4.0评价标准。根据常见不良反应事件评价标准(common terminology criteria for adverse event，CTCAE)4.0 版分为 1～5级。1级：轻度，无症状或轻度症状，仅临床或诊断发现，无需治疗;2级：中度，最小的、局部的或非侵入性治疗指征;3级：重度，有重要医学意义，但不会立即危及生命， 住院治疗或延长住院时间指征，致残;4级：危及生命，需紧急治疗;5级：死亡。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者疗效比较

两组均无CR患者，观察组治疗ORR和DCR ( 84%，36% )高于对照组(81%，26% )，但无统计学差异(P>0.05)，见表1。

表1 观察组与对照组治疗效果及不良反应分析

2.2 不良反应

观察组轻度高血压1例，蛋白尿1例，骨髓抑制5例，胃肠道反应4例，总不良反应发生率为55%；对照组轻度ST段或者T波改变1例,肝功能损害2例、骨髓抑制4例,胃肠道反应3例,总不良反应发生率为50%，两组不良反应发生率无统计学意义(P>0.05)，为患者实施针对性对症治疗后病情均得到控制,均未发生中断治疗现象。

3 讨论

在我国，肺癌仍是发病率和致死率最高的恶性肿瘤。其中，鳞状细胞癌对于化疗及放疗敏感性均差。与顺铂和紫杉醇治疗相比，顺铂和吉西他滨治疗的PFS明显更长，但肾毒性发生率更高[15]。单纯化疗很难再使疗效有所改善。

恶性肿瘤的显著特征之一病理性血管生成[16]是一个复杂的生物学过程,在肿瘤发生、发展、侵袭转移和维持肿瘤微环境的过程中起重要作用,并参与调节促血管生成和抗血管生成的平衡[17]。抗血管生成治疗可以阻断肿瘤细胞生长所需氧气及其他营养物质，靶向肿瘤细胞代谢系统，有效抑制肿瘤生长并阻止其转移，与化疗药物联用可改善化疗药物向肿瘤组织内的传送，使肿瘤血管恢复正常，提高化疗效[18-20]。

目前用于肿瘤血管生成抑制剂包括:①针对VEGF的中和性抗体(如贝伐珠单抗);②结合VEGF的可溶性VEGF受体(如Aflibercept);③针对VEGFR的中和性抗体(如雷莫芦单抗);④针对包括VEGFRs在内的多靶点小分子TKIs(如索拉菲尼、阿帕替尼、安罗替尼、尼达尼布、呋喹替尼等 );⑤针对血管内皮细胞并调节VEGFR 表达的多靶点药物(如重组人血管内皮抑制素注射液)[21-22]。目前较广泛运用于晚期非小细胞肺癌临床治疗的有贝伐单抗、血管内皮抑制素(恩度)、阿帕替尼、安罗替尼。贝伐单抗(avastin)是一种重组人源化单克隆IgGl抗体，是第一个获批的抗血管靶向药物。多项临床研究证实其与化疗药物联合用于晚期非鳞状NSCLC的一线治疗中能为患者带来生存获益，但由于其致命性的肺出血风险而禁用于肺鳞癌[23-24]。

血管内皮抑素(Endostatin)是常见的一种内源性抑制血管生成剂,可抑制血管生成和内皮细胞增殖,进而减缓多种肿瘤原发灶和转移灶的生长转移[25]。但是天然的Endostatin的半衰期较短，限制了其临床应用，为了克服这一难题，我国研究人员在通过构建双硫键，在Endostatin的N-末端附加9个氨基酸，开发出了新型的重组人血管内皮抑制素(Endostar，恩度)，从而提高了血管内皮抑制素的稳定性，并有效地延长了其半衰期[26]。2005年国家药品监督管理局 (NMPA)批准了恩度上市用于晚期NSCLC的治疗。Rong等[27]通过对15篇随机对照研究的荟萃分析，纳入1953病例NSCLC患者，分析不同含铂双药化疗方案与恩度的疗效，其中，联合的方案包括卡铂(GP)+吉西他滨、长春瑞滨+顺铂(NP)、长春瑞滨+顺铂+放疗(NP+RT)、紫杉醇+顺铂(PP)、卡铂(TC)+紫杉醇和顺铂(TP)+多西他赛方案。分析发现，联合组与对照组的ORR分别为40.3%和25.6%(OR=1.69，95%CI: 1.39～2.05;P<0.00001)，显著提升了14.7%；联合组较对照组DCR显著提升13.5%，分别为64.7%和78.2% (0R=1.22，95%CI:1.06～1.41;P<0.00001)。恩度联合治疗组1年生存率提高10.1%，由45.3%升至55.4%(HR=1.42,95%CI:1.01～2.00；P<0.0001)，mTTP也显著延长，分别为(6.19±0.08)个月和(3.83±0.73)个月(P<0.00001)。邢镨元等[28]回顾性分析了15例恩度联合含铂化疗方案用于肺鳞癌的疗效，其ORR为35.7%， DCR为85.7%，中位无进展生存(mPFS)为9.3个月，且安全性佳。秦叔逵等[10]开展的一项单臂、开放性、大样本、多中心的IV期临床研究，共入组了2725例Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者。恩度联合含铂化疗方案的0RR和DCR分别为20.1%和80.7%；中位TTP和中位OS分别为7.6个月和16.8个月，1年和2年生存率分别为62.0%和38.3%，安全性均良好。进一步证实了恩度的有效性及安全性。恩度联合含铂双药已成为临床肺鳞癌患者一线治疗的优选方案。

阿帕替尼是2014年上市并批准用于晚期胃癌的一种新型的口服抗血管生成药物[29]。在肺癌治疗机制研究中，Lin等[30]研究发现,阿帕替尼不仅通过细胞毒性发挥其抗肿瘤作用，还能通过抑制RET基因的重排，抑制RET/Src信号转导通道相关蛋白磷酸化对肺癌细胞侵袭、转移产生抑制作用，从而抑制肿瘤生长。一项回顾性分析[31]，甲磺酸阿帕替尼与多西他赛用于三线及以上治疗晚期NSCLC患者，通过比较这128例患者的临床治疗情况。阿帕替尼组中位PFS显著长于多西他赛组(3.7个月vs 3.0个月,P=0.026)，DCR显著高于多西他赛组(61.7%vs 8.6%,P=0.037);ORR为20.0%(12/60),高于多西他赛组的19.1%(13/68),但无统计学意义(P>0.05)；阿帕替尼组生活质量显著优于多西他赛组(P<0.05)；阿帕替尼组Ⅲ～Ⅳ级不良反应发生率明显低于多西他赛组(P<0.05)；阿帕替尼用于三线治疗疗效及安全性均高于化疗单药。李发祥[32]选取70例晚期NSCLC患者作为研究对象,随机分为两组.对照组采用GP方案治疗,观察组采用阿帕替尼联合GP方案治疗。结果显示观察组的ORR和DCR明显高于对照组(P<0.05)；肿瘤标志物血清VEGF、CEA、CYFRA21-1水平观察组明显低于对照组(P<0.05)；观察组中位PFS明显高于对照组 (P=0.011)； 观察组和对照组的1年生存率分别为37.1%(13/ 35)和 34.3%(12 /35)，观察组1年生存率略高但无统计学差异(P=0.103)。 两组生活质量评分联合阿帕替尼组高于单纯化疗组(P<0.05)。毒副反应未见明显增加。已有大量实验证实，阿帕替尼单药或联合化疗用于二线及二线以上可延长晚期肺癌患者的生存时间，本研究探索性尝试将其小剂量与化疗联合应用于一线治疗，患者的近期缓解率不劣与标准一线治疗方案，耐受性良好，服药方便，对于晚期肺癌治疗提供一种重要的治疗方案。但仍需要更多的临床经验以及长期的药物研究验证，才能更加明确阿帕替尼的疗效和安全性，包括阿帕替尼与其他化疗药物、靶向药物的联合用药、最佳剂量等。