利伐沙班在左心耳封堵术后抗凝方案中的应用

陈新敬，吴志勇，郭延松，张胜利

（1.福建医科大学省立临床医学院心内科，福建省立医院心内三科，福建 福州350001；2.福建中医药大学人文与管理学院，福建 福州350122）

心房颤动（atrial fibrillation，AF）是临床最常见的心律失常之一，其所导致的脑卒中造成了巨大的社会经济负担。非瓣膜性心房颤动患者心腔90%以上的血栓存在于左心耳（left atrial appendage，LAA）［1］。经皮左心耳封堵术（LAA closure，LAAC）是近几年发展起来的一种微创的、操作简单的预防非瓣膜性房颤所致缺血性脑卒中的一种新方法［2］。研究已证明，LAA 有效干预后预防血栓栓塞的效果不劣于/甚至优于华法林［3］。与单纯口服抗凝剂预防缺血性脑卒中相比，LAAC 最大优势就是术后无需长期口服抗凝剂即可达到预防缺血性脑卒中的目的［4］。避免了抗凝药所导致的出血风险。但在左心耳封堵器表面内皮化之前，仍需要抗栓治疗，以避免封堵器表面血栓的形成。新型抗凝剂利伐沙班在LAAC 术后抗栓治疗中与使用华法林的对比研究目前国内外文章均未见报道。本研究旨在探讨新型口服抗凝药物利伐沙班对LAAC 术后抗栓治疗方案的临床效果和安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2016 年4 月～2020 年10 月在我院行LAAC 的患者225 例。将患者随机纳入华法林组（112 例）和利伐沙班组（113 例）。

纳入标准：（1）经皮左心耳封堵术后；（2）研究期间患者仅服用1 种指定抗凝药物至少服用2 个月；（3）同意自愿使用本研究药物并签署知情同意书。排除标准：（1）患者存在高出血风险因素，如出血性疾病或血小板减少；（2）在12 月内有呼吸道、消化道或泌尿道出血史，近期（3 个月内）有外伤手术心肺复苏及穿刺史等；（3）存在恶性肿瘤严重肝肾肺等严重疾病；（4）合并应用其他影响凝血功能的药物。

1.2 方法

患者随机纳入华法林组和利伐沙班组。入组后利伐沙班组给予利伐沙班（Rivaroxaban，拜瑞妥，德国拜耳公司），15 mg，1 次/d。华法林组给予华法林（Warfarin，华法林钠片，芬兰奥利安公司）起始剂量3 mg，1 次/d，每3～5d 复查INR，根据INR 调整华法林剂量，INR 目标值定为2.0～3.0，每月检测PT-INR1次，并根据INR 调整华法林剂量。服药上述方案抗栓药物两个月后行食道超声心动图（TEE）检测，比较两组患者2 个月左心耳封堵器表面血栓形成、左心房血栓形成及缺血性脑卒中、非中枢神经系统性栓塞事件、出血事件及其他不良反应事件的发生率。

1.3 观察指标

左心耳封堵器表面血栓形成发生率、左心房血栓形成发生率及缺血性脑卒中、非中枢神经系统性栓塞事件、出血事件及其他不良反应事件的发生率。

（1）左心耳封堵器表面血栓形成：通过食道超声心动图的4 个角度（0°、45°、90°、135°）来观察，左心耳封堵器表面是否存在低密度团块的影像学表现；（2）左心房血栓形成：通过TEE 来观察，左心房是否存在低密度团块的影像学表现；（3）缺血性脑卒中：定期的电话随访及门诊面访，结合病史、体格检查及颅脑核磁共振结果来识别和评估；（4）非中枢神经系统性栓塞事件，如肺栓塞、下肢静脉栓塞、心肌梗死等，通过定期的电话随访及门诊面访来识别和评估；（5）出血事件：出血情况通过定期的电话随访及门诊面访来识别和评估；（6）其他不良反应事件：消化不良、恶心/呕吐、呼吸困难、头痛、皮疹、眩晕和失眠。

1.4 统计学方法

采用IBM SPSS Statistics 21.0 统计软件进行分析计量资料以（）表示采用独立样本t检验计数资料比较采用卡方检验或Fisher 确切概率法，显著性水平α=0.05，P＜0.05 时差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的一般资料比较

两组患者性别构成、年龄、高血压病占比、糖尿病占比、慢性心力衰竭占比、脑卒中/TIA 占比、血管性疾病占比、出血史、饮酒史、药物史、WATCHMAN封堵器使用率、TEE 检测时间等指标比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 两组患者的一般资料［n（%）］

2.2 两组患者栓塞事件发生率的比较

利伐沙班组患者的封堵器表面血栓和缺血性脑卒中发生率明显低于华法林组（P＜0.05），而左心房血栓发生率、非中枢神经系统性栓塞（指右下肢胫腓动脉栓塞）发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组患者血栓栓塞事件发生率比较［n（%）］

2.3 两组患者出血事件发生率的比较

利伐沙班组患者皮肤、黏膜淤血、瘀斑、紫癜和颅脑出血发生率明显低于华法林组（P＜0.05），而消化道出血、呼吸道出血、泌尿系出血及其他部位出血发生率比较，差异无统计学意义（均P＞0.05），见表3。

表3 两组患者出血事件发生率比较［n（%）］

2.4 两组患者不良反应发生率比较

利伐沙班组患者胃肠道异常反应发生率明显低于华法林组（P＜0.05）。两组肝脏转氨酶异常、皮肤黏膜异常反应、肾脏及泌尿系异常、神经系统异常、血液系统异常及其他不良反应等指标比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表4。

表4 两组患者不良反应发生率比较［n（%）］

3 讨论

心房颤动最大的危害是导致血栓栓塞，其中又以缺血性脑卒中最为常见、危害最大［5］。LAAC 是近几年发展起来的一种预防非瓣膜性房颤所致缺血性脑卒中的新方法，系指经皮股静脉穿刺，通过导管使用特制的封堵器使左心耳闭塞，从而达到预防心房颤动血栓栓塞目的［6］。但在左心耳封堵器内皮化之前，需要抗栓治疗来预防左心房及封堵器表面血栓形成所致的栓塞事件。华法林和利伐沙班在左心耳封堵后的抗凝和安全性方面的头对头研究目前为止尚未见报道。

本研究通过对比左心耳封堵术后患者应用华法林和利伐沙班抗凝治疗，观察两组抗栓方案在预防血栓栓塞事件和在出血事件、不良反应等药物安全事件方面是否存在差异。研究发现华法林组患者在封堵器表面血栓形成、缺血性脑卒中的发生率高于利伐沙班组，可能和利伐沙班与食物、药物相互作用少，生物利用度高，血药浓度稳定有关［7］。而华法林药理作用容易受药物、食物的影响，服药期间虽然有间断监测PT-INR 值，但因为无法做到连续监测，血药浓度仍然存在波动，抗拴作用不稳定，导致华法林组封堵器表面血栓形成、缺血性脑卒中发生率更高［8］。既往研究也证实了利伐沙班在非左心耳封堵房颤患者，预防缺血性脑卒中及血栓性事件方面，疗效不劣于调整剂量的华法林［9-10］。上述研究结果提示新型口服抗凝药物利伐沙班在非瓣膜性房颤患者左心耳封堵术后抗凝效果可能优于华法林，在防止左心耳封堵术后左心房血栓和非中枢神经系统性栓塞发生均起到重要作用。

此外，在本研究中华法林组患者在皮肤黏膜淤血瘀斑、紫癜、颅脑出血发生率、胃肠道异常反应的发生率高于利伐沙班组，也可能与华法林治疗窗口较窄（INR2-3），血药浓度容易受各种因素的影响，抗凝作用不稳定有关［11］。而利伐沙班拥有抗凝作用可预测性好、治疗窗宽、多次给药后无蓄积［12-13］。提示新型口服抗凝药物利伐沙班在非瓣膜性房颤患者左心耳封堵术后安全性方面可能优于华法林，

综上所述，新型口服抗凝药物利伐沙班对房颤患者LAAC 术后栓塞事件的预防作用可能优于华法林，出血等安全性及药物不良反应优于华法林。利伐沙班无论是对血栓形成、栓塞事件的预防作用还是在安全性方面均可作为临床提供选择应用的方案之一。本研究是在患者随机服药的基础上进行的前瞻性研究，依从性和可靠性相对较好。但因本研究入选例数有限。故结果可能有一定的偏倚，可在以后更大样本量的研究中进一步积累临床应用经验。