慢性阻塞性肺疾病继发侵袭性肺曲霉菌病一例

黄贤 孙龙 谭涛 叶晓芬*

310008 杭州市妇产科医院（孙龙）

侵袭性肺曲霉病（IPA）主要发生于免疫功能受损患者，如器官移植、皮质类固醇激素大量应用、肿瘤化疗等患者。慢性阻塞性肺疾病（COPD）作为呼吸系统常见疾病之一，其反复急性加重导致肺功能的急剧恶化，再加上广谱抗菌药物、糖皮质激素的大量应用及COPD患者多伴发基础性疾病等原因，使得患者免疫力低下，致其合并IPA的发病率不断增高，严重影响患者的预后和转归。本文报道COPD急性加重期治疗后继发IPA1例，并结合国内外相关文献复习，以期加深临床医师对该病的认识。

1 临床资料

1.1 一般资料 患者男，67岁，2017年3月21日因“反复咳嗽、喘息、气急6年，加重1个月余”入院。6年前开始反复出现咳嗽、咳较多白粘痰，伴有胸闷、喘息、气急，当地诊所间断输液等治疗（具体用药不详），症状控制不佳。2年来长期口服“阿斯美、咳喘宁”等治疗，未使用吸入剂，咳嗽、喘息等症状控制不佳。1个月前受凉后咳嗽、喘息、气急加重，夜间明显，咳较多黄白粘痰，无畏寒、发热，无胸痛、心慌等不适，当地诊所输液等治疗（具体用药不详），未见明显好转。入院当日门诊查血常规示：白细胞8.1×109/L，中性粒细胞0.689，超敏C反应蛋白（CRP）6.2 mg/L。胸部CT示：两肺慢性支气管炎、肺气肿、肺大泡。否认“高血压、糖尿病”等慢性疾病史，有长期大量吸烟史（年支数800）及长期饮酒史（40年，白酒200 g/d）。入院体格检查：T 36.0℃，P 108次/min，R 25次/min，BP 136/72 mmHg。神志清楚，气急貌，营养差，体质量指数（BMI）17.78 kg/m2，口唇黏膜紫绀，桶状胸，两肺叩诊过清音，听诊两肺呼吸音减低，双肺闻及呼气相干啰音。心率108次/min，律齐，各心脏瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部未及阳性体征。双下肢无浮肿。拟诊①慢性阻塞性肺疾病急性加重期；②肺大泡；③呼吸衰竭？收入院，全球慢性阻塞性肺疾病防治倡议（GOLD）分级D级。

1.2 实验室及影像学检查 入院后查血气分析（吸氧3 L/min下）：pH 7.45，PCO243 mmHg，PO273 mmHg，SatO295%。随机血糖10.86 mmol/L；甘油三酯2.48 mmol/L；糖化血红蛋白7%；肝肾功能、心肌酶、电解质、脑钠肽、甲状腺功能、肿瘤系列、乙肝三系、尿粪便常规等未见明显异常。入院当天及第3天痰涂片示曲霉菌。心电图：窦性心律，ST段改变，顺钟向转位。心脏彩超示：升主动脉硬化，主动脉退行性变，左室舒张功能减退，左室整体收缩功能基本正常。

1.3 治疗及转归 入院后予吸氧（2～3 L/min）、抗感染（哌拉西林他唑巴坦）、甲强龙40 mg/d静脉滴注抗炎、雾化吸入［吸入用布地奈德混悬液（普米克令舒）2 mg+吸入用异丙托溴铵溶液（爱全乐）0.5 mg，3次/d］、平喘及化痰、支持等治疗，患者咳嗽、喘息、气急症状好转，听诊肺部干湿性啰音明显减少，3月25日停甲强龙。住院期间监测空腹及餐后血糖稍高，考虑与激素使用有关，未行治疗。3月25日出现腹泻1天，解稀水样便5～6次，当日下午开始出现间断发热，至3月28日自行降至正常，日最高体温波动在37.7～38.4℃。3月25日复查血常规示：WBC 19.1×109，N 0.918，超敏CRP 113.3 mg/L。粪常规未见白细胞及红细胞，隐血阴性。3月27日查G实验106.1 pg/ml；GM试验：0.2；痰培养2次报告烟曲霉生长。3月29日复查胸部CT示：两肺新发斑片状高密度影，边缘模糊。结合病史考虑侵袭性肺曲霉菌感染。3月30日予伏立康唑针200 mg/12h静脉滴注（首日加倍）抗曲霉菌治疗，患者未再次出现发热，咳嗽、气急等症状稳定，复查痰培养未见曲霉菌生长。1周后（4月6日）改为伏立康唑0.2 g/12 h口服治疗。查肺功能示：FVC 2 L，占预测值59.9%，FEV11.05 L，占预测值42%，FEV1/FVC 52.5%。4月14日复查血常规及超敏CRP未见明显异常。4月27复查血常规示：白细胞2.7×109，中性粒细胞占0.498，予利血生口服升白治疗，5月4日复查血常规恢复正常。6月1日查肝功能示：ALP 741 U/L，予易善复胶囊口服保肝治疗后好转。4月14日、4月27日及6月2日复查胸部CT示两肺斑片影逐步吸收好转，6月17日复查胸部CT示两肺病变较6月2日相仿。6月22日查糖耐量试验，诊断2型糖尿病，予口服降糖药物治疗。伏立康唑治疗14周停药，半年后随访未复发。

图1 患者发病前后胸部CT

2 讨论

侵袭性肺曲霉病（IPA）主要发生于免疫功能受损患者，COPD反复急性发作常使用抗生素及糖皮质激素，降低患者机体免疫力，为侵袭性曲霉菌的发病提供机会。该患者为老年男性，既往有长期大量吸烟史，COPD病史6年未良好控制，合并糖尿病，以上情况均造成患者免疫力下降，成为侵袭性曲霉菌病的好发因素。

COPD合并侵袭性曲霉菌感染患者由于缺乏典型的临床特征，及大多数患者对肺穿刺活检不耐受，因此对该病的早期诊断存在困难［1］。张伟星等研究发现在影像学上实变、新月征、晕轮征及空洞的表现有助于曲霉菌病的诊断，这与疾病进展不同阶段相关，然而其阳性率较低，其阳性率分别为37.50%，10.83%，15.00%，31.67%［2］。本例患者肺部CT未见上述特征性表现，考虑与患者发病时间较短有关。

G试验可以检测除隐球菌和接合菌以外的多种病原真菌，但引起其假阳性的因素众多，GM试验主要用于急性侵袭性曲霉病的诊断。荟萃分析显示，GM试验对侵袭性曲霉病的灵敏度和特异度为71%～87%和89%［3］，但最近一项在非粒细胞缺乏患者中开展的研究［4］表明，血清GM试验诊断灵敏度37.84%。余进［5］研究认为，血清GM升高与肺内真菌载量，血管侵犯程度和患者免疫状态均有关。该患者GM试验呈假阴性，考虑与其无粒缺及起病至化验间隔时间短（3月25日发热，3月27日送检），GM抗原未大量释放入血有关。

COPD是IPA的高危因素［6］，并发IPA是导致COPD患者病情加重、预后不良的主要因素［7-8］。早年有报道称COPD合并IPA病死率72%～95%［9-10］，近年来随着伏立康唑等高效抗曲霉菌的药物的问世，死亡率逐渐下降，有文献报道在16.7%～31.5%［11］，但仍然较高。该病例能够及时诊断，成功救治，得益于入院后及时送检痰标本，痰涂片发现曲霉菌后医师应提高警惕，及时复查胸部CT，结合痰培养阳性，达到临床诊断标准，避免漏诊。对于存在病情危重、免疫力低下等侵袭性肺曲霉菌感染高危因素的COPD患者，早期留取痰液及血清学标本送检，有助于及时明确诊断和治疗，以改善预后，挽救患者生命。