富马酸卢帕他定片对慢性自发性荨麻疹患者T淋巴细胞及Th1/Th2失衡的影响

谭凌玲，许芸，王凯

松滋市人民医院，湖北松滋434200

慢性自发性荨麻疹是临床常见的皮肤疾病，症状反复发作，难以根治，严重影响患者的日常生活。慢性自发性荨麻疹的发病机制非常复杂，与药物、吸入剂、遗传、感染、内分泌失调等多种因素相关［1］。T淋巴细胞与荨麻疹的关系已有诸多报道，T 淋巴细胞功能紊乱参与荨麻疹的发生及发展［2］。另有研究显示，荨麻疹的发生与1型辅助性T细胞/2型辅助性T 细胞（Th1/Th2）失衡密切相关［3］。当机体受到变应原刺激后，导致以Th2 为主导的免疫应答，Th2 能提高B 细胞对免疫球蛋白E（IgE）的合成，从而引起一系列变态反应［4］。既往临床多采用H1受体拮抗剂进行治疗，如开瑞坦、苯海拉明等，虽然短期内能改善患者病情，但停药后复发率高，且部分患者服药后，Th1/Th2 失衡状态仍未纠正［5］。近年研究发现，富马酸卢帕他定片的抗组胺活性非常强，适用于慢性荨麻疹、过敏性鼻炎的治疗［6］。本研究观察了富马酸卢帕他定片对慢性自发性荨麻疹患者T淋巴细胞及Th1/Th2失衡的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集我院2014 年2 月—2018 年2月收治的慢性自发性荨麻疹患者152 例。纳入标准：符合中华医学会皮肤性病学分会2007 年制定的诊断标准［7］；年龄≥18岁；主要表现为皮肤症状，无明显全身症状；每次风团持续时间不超过24 h；意识状态、认知功能良好。排除标准：入院前1周内有抗组胺药物治疗史；入院前30 d 内有长效皮质类固醇激素应用史；肝、肾、脑、肺、心等重要脏器损害；因感染、药物等因素诱发的荨麻疹；合并全身感染；既往有精神病史；妊娠及哺乳期妇女。采用随机数字表法将患者分成观察组、对照组各76例。观察组男41例、女35例，年龄18～76（41.62±10.29）岁，病程9～38（17.21 ± 6.79）个月，BMI 18～26（22.61 ± 2.15）kg/m2，风团数目4～20（11.27 ± 3.28）个，风团直径1.06～2.73（1.84±0.42）cm；对照组男44 例、女32例，年 龄18～75（42.17 ± 9.12）岁，病 程7～39（16.73±6.93）个月，BMI 19～26（22.65±2.10）kg/m2，风团数目4～22（11.45±3.23）个，风团直径1.01～2.76（1.79 ± 0.45）cm。两组临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。本研究经医院伦理委员会通过，患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 对照组给予开瑞坦片（上海先灵葆雅制药有限公司）口服，10 mg/次，1 次/天。观察组给予富马酸卢帕他定片（扬子江药业集团南京海陵药业有限公司）口服，10 mg/次，1 次/天。两组均治疗4周。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效 治疗前及治疗4 周后，根据《荨麻疹诊疗指南（2007 版）》［7］中的标准对皮肤症状进行评分，包括疼痛、瘙痒、风团直径、风团数量4 项，每项计0～3 分，疼痛、瘙痒：无为0 分，轻度为1 分，可忍受为2 分，无法耐受为3 分；风团直径：无为0分，＜1 cm为1分，1～3 cm为2分，＞3 cm为3分；风团数量：无为0 分，＜10 个为1 分，10～30 个为2 分，＞30个为3 分。以（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%计算症状评分下降指数。根据症状评分下降指数进行疗效评价，＞90%为临床治愈，60%～89%为显效，30%～59%为有效，＜30%为无效。总有效率=（临床治愈+显效+有效）/总例数×100%。

1.3.2 Th1/Th2 细胞因子及T 淋巴细胞亚群 治疗前及治疗4 周后，分别采集患者清晨空腹静脉血3 mL，3 000 r/min 离心10 min，取血清。Th1/Th2 细胞因子包括白细胞介素4（IL-4）、白细胞介素8（IL-8）、白细胞介素10（IL-10）、白细胞介素12（IL-12）、γ 干扰素（IFN-γ），采用酶法检测以上因子水平，试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司。采用流式细胞仪测定血清CD4+、CD8+T 淋巴细胞比例，计算CD4+/CD8+比值。

1.3.3 不良反应 用药过程中观察患者是否出现头痛、嗜睡、疲乏等症状。

1.4 统计学方法 采用SPSS20.0 统计软件。计量资料以-x ± s 表示，采用t 检验；计数资料以例表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 观察组临床治愈24 例，显效28 例，有效18 例，无效6 例，总有效率为92.11%；对 照 组 分 别 为20、29、12、15 例 及80.26%。观察组总有效率高于对照组（χ2=4.476，P＜0.05）。

2.2 两组治疗前后血清IL-4、IL-8、IL-10、IL-12、IFN-γ 水平比较 两组治疗后血清IL-4、IL-8、IL-10水平均低于治疗前，血清IL-12、IFN-γ水平均高于治疗前（P 均＜0.01）；观察组治疗后血清IL-4、IL-8、IL-10 水平低于对照组，IL-12、IFN-γ 水平高于对照组（P＜0.05或＜0.01），见表1。

表1 两组治疗前后血清IL-4、IL-8、IL-10、IL-12、IFN-γ水平比较（±s）

表1 两组治疗前后血清IL-4、IL-8、IL-10、IL-12、IFN-γ水平比较（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.01；与对照组治疗后比较，#P＜0.05，##P＜0.01。

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2.3 两组治疗前后T 淋巴细胞亚群比较 两组治疗后CD4+T 淋巴细胞、CD4+/CD8+均较治疗前增高，CD8+T 淋 巴 细 胞 较 治疗 前 下 降（P 均＜0.05 或＜0.01）；观察组治疗后CD4+T淋巴细胞、CD4+/CD8+高于对照组，CD8+T 淋巴细胞低于对照组（P 均＜0.01）。见表2。

2.4 两组不良反应比较 观察组出现头痛0 例、嗜睡1例、疲乏3例，对照组为2、1、2例，两组比较差异无统计学意义（P 均＞0.05）。所有症状均为轻度，无需药物处理，继续服药数日后自行消失。

表2 两组治疗前后T淋巴细胞亚群比较（±s）

表2 两组治疗前后T淋巴细胞亚群比较（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组治疗后比较，#P＜0.01。

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3 讨论

荨麻疹可导致真皮浅层出现水肿，但持续时间并不长，可于数小时或数日后消退［8］。根据病程将其分为急性荨麻疹和慢性荨麻疹，前者经治疗后能在短期内治愈，后者病程长，风团发作无规律，很难彻底根治［9］。研究表明，幽门螺杆菌（Hp）与荨麻疹的发病存在关联，当机体发生Hp 感染后，容易引起Th1/Th2失衡。另有研究提示，在Hp感染初期阶段，免疫反应主要通过Th1 进行介导，在这种情况下，T细胞会促进多种细胞因子抗体分泌，引起免疫应答异常［10］。若Th1/Th2 失衡未能及时纠正，则会导致病情加重，增加治疗难度，甚至引起严重并发症，不利于改善预后。开瑞坦片为第二代抗组胺药，有较强的抗H1受体作用，还可抑制嗜酸细胞为主的炎性细胞聚集，降低肥大、嗜酸性细胞的脱颗粒反应，发挥抗过敏作用，但长期应用抗过敏药容易引起耐药，影响疗效并导致复发率增加。富马酸卢帕他定片具有很强的抗组胺活性，高于西替利嗪及氯雷他定，其具有双通道抗变态反应药物，可拮抗血小板PAF 活性［11］。该药对多种炎症因子分泌有抑制作用，能减轻机体炎症。富马酸卢帕他定片口服后吸收良好，服药后0.75～1.00 h 达到血药浓度峰值［12］，但有报道显示富马酸卢帕他定片可能有中枢抑制作用，但仅在高剂量中可能出现。谈燕等［13］报道，富马酸卢帕他定片可抑制嗜酸细胞、中性粒细胞的移动，有利于进一步调节机体Th1、Th2 的表达，但具体机制尚未明确。本研究结果提示，观察组总有效率高于对照组，表明富马酸卢帕他定片治疗慢性自发性荨麻疹效果显著。

研究表明，荨麻疹引起的过敏反应与T 细胞异常存在关联，具体表现为血清CD4+T 淋巴细胞下降而CD8+T 淋巴细胞增高，导致CD4+/CD8+处于失衡状态［14］。若细胞免疫持续异常，则会促进白三烯等炎症物质大量释放，导致症状反复。本研究结果显示，两组治疗后CD4+T 淋巴细胞、CD4+/CD8+均较治疗前增高，CD8+T淋巴细胞较治疗前下降，表明两种药物均能改善免疫功能。观察组治疗后CD4+T 淋巴细胞、CD4+/CD8+高于对照组，CD8+T 淋巴细胞低于对照组，表明与开瑞坦片相比，富马酸卢帕他定片能够进一步纠正CD4+/CD8+失衡。其机制可能是富马酸卢帕他定片对组胺介导的炎症反应有抑制作用，从而能够有效调节机体免疫，改善T淋巴细胞亚群的表达。

IL-12、IFN-γ 由Th1 类细胞分泌，而IL-4、IL-8、IL-10 由Th2 类细胞分泌，Th1 与Th2 属于互相制约、调节的关系，二者保持动态平衡状态，共同维持体液免疫和细胞免疫的正常运行。本研究结果显示，两组治疗前血清IL-12、IFN-γ 水平较低，而IL-4、IL-8、IL-10水平较高，提示慢性自发性荨麻疹可破坏Th1/Th2 的平衡状态，加重过敏反应。治疗后两组血清IL-4、IL-8、IL-10 水平均低于治疗前，IL-12、IFN-γ 水平均高于治疗前；观察组治疗后血清IL-4、IL-8、IL-10 水平低于对照组，血清IL-12、IFN-γ 水平高于对照组。提示两种药物均可有效纠正Th1/Th2 的失衡状态，富马酸卢帕他定片的效果更佳。

邢春华等［15］报道，10 mg 开瑞坦和富马酸卢帕他定片的不良反应比较无明显差异，认为二者均有良好的安全性。本研究结果显示，两组不良反应均为轻度，无需药物处理，不影响治疗，表明两种药物均有较高的安全性。

综上所述，与开瑞坦片相比，慢性自发性荨麻疹患者采用富马酸卢帕他定片治疗能进一步对Th1、Th2 介导的细胞因子进行调节，纠正Th1/Th2 失衡，改善机体免疫，用药安全性高。本研究也存在一定的局限性，如样本量较少、观察时间较短，未来我们将扩大样本量继续深入研究。