干燥综合征并发神经系统病变的危险因素分析

李霞，田真，魏廉，李赫，赵义

首都医科大学宣武医院，北京100053

原发性干燥综合征（pSS）是一种以外分泌腺体受累为主的系统性自身免疫性疾病，常见系统受累包括白细胞减少、间质性肺病、肾小管酸中毒、自身免疫性肝炎、肌炎等，部分患者可有神经系统（NS）受累。pSS 的NS 病变表现复杂多样，可累及脑实质、脑膜、脊髓、周围神经等，严重者可出现意识障碍、截瘫、视力丧失及运动障碍等，如不及时干预，可遗留不可逆神经功能障碍，严重影响患者预后。虽然有关pSS并发NS病变的临床报道较多［1-3］，但发生NS 病变的危险因素目前尚不清楚。本研究对142例pSS 患者进行回顾性分析，探讨pSS 并发NS 病变的危险因素，旨在为临床诊疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2012 年1 月—2019 年1 月首都医科大学宣武医院住院收治的142 例pSS患者，男10 例、女132 例，发病年龄（49.9 ± 13）岁，中位病程48（11～120）个月。均符合2002 年pSS 国际分类标准［4］，该标准包括口腔症状、眼部症状、口干症、干眼症的客观检查、唇腺活检病理及自身抗体抗SSA、抗SSB 共6 个方面，并排除继发于其他结缔组织病的干燥综合征。

1.2 pSS 并发NS 病变的判断方法 pSS 并发中枢神经系统（CNS）病变的定义：①具有CNS 损害的临床表现，如认知障碍、癫痫发作、肢体无力等；②辅助检查包括脑脊液检测、磁共振或脑电图提示异常；③除外其他可导致CNS 病变的其他疾病，如CNS 感染、肿瘤等。pSS并发周围神经系统（PNS）病变的定义：①具有PNS 损害的临床表现，如感觉异常（包括疼痛、麻木等）、运动障碍等；②肌电图提示PNS 损害；③除外其他可引起PNS 病变的情况，如糖尿病、甲状腺功能减低、椎间盘突出症、酗酒等。

1.3 pSS 并发NS 病变的影响因素收集与分析方法 通过住院病历记载，全面收集患者的临床资料，包括pSS相关腺体受累表现（包括口干症、干眼症）、其他器官系统受累情况如皮肤黏膜、关节、肺、血液系统及NS 等表现，实验室检查、病理检查以及肌电图、脑电图、影像学资料。采用欧洲抗风湿病联盟干燥综合征疾病活动度评分（ESSDAI）评估pSS 病情活动度，该评分涵盖12个器官系统：全身情况、淋巴结、腺体、皮肤、关节、肌肉、肺、肾脏、外周神经、中枢神经、血液系统及血清学指标。系统病变分为4 个活动水平，不活动为0分，低度活动为1分，中度活动为2 分，高度活动为3 分，病情活动分数为各个系统得分之和。自身抗体检测包括抗核抗体谱和抗水通道蛋白4（AQP4）、视神经脊髓炎—免疫球蛋白G（NMO-IgG）检测。抗核抗体谱采用免疫印迹法检测，包括抗ANA、SSA、SSB、Ro-52、nRNP、Sm、Scl-70、PM-Scl、Jo-1、CENP、PCNA、dsDNA、核小体、组蛋白、核糖体P蛋白、AMA M2共16项。抗水通道蛋白4（AQP4）和NMO-IgG 采用间接免疫荧光法检测，通过转染重组的AQP4 的人胚肾293（HEK293）细胞系表达AQP4肽段全长进行检测。采用SPSS19.0统计软件进行数据处理，对比并发与未并发NS病变患者的临床资料。计量资料采用Kolmogorov-Smirnov 法进行正态性检验，符合正态分布者以-x ± s 表示，组间比较采用独立样本t 检验；不符合正态分布者以中位数（四分位间距）表示，两组间比较采用Mann-Whitney检验。分类变量资料采用百分数表示，组间比较采用χ2检验或Fisher 精确概率法。影响因素分析采用二元Logistic 回归法。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 pSS 并发NS 病变的情况 142 例患者中，并发NS 病变46 例，未并发NS 病变96 例。并发NS 病变患者中，单纯并发CNS 病变36 例，其中视神经脊髓炎谱系疾病25 例，颅内脱髓鞘病变、脑膜炎各3 例，帕金森综合征2 例，认知障碍、多系统萎缩、中枢神经系统血管炎各1 例；单纯并发PNS 病变9 例，其中周围神经病7 例，格林巴利综合征和脊髓神经根病各1 例；同时并发CNS 和PNS 病变1 例，表现为脑脊髓神经根病。

2.2 pSS 并发与未并发NS 病变患者的临床资料比较 并发NS病变患者中，男5例、女41例，发病年龄（44.2 ± 11.7）岁，中位病程24（6.5～102）个月，中位ESSDAI 评分4（3～5）分；未并发NS 病变患者中，男5 例、女91 例，发病年龄（52.6±12.8）岁，中位病程66（12～120）个月，中位ESSDAI 评分2（1～3）分。两组pSS 相关器官受累的发生率见表1。与未并发NS 病变患者相比，并发NS 病变患者发病年龄低，病程短，ESSDAI 评分高，口干症及干眼症发生率低（P＜0.05 或＜0.01）。与未并发NS 患者比较，并发NS患者外周血白细胞减低的发生率降低，RF 滴度≤3倍上限的发生率升高（P＜0.05或＜0.01），见表2。并发NS 患者抗AQP4 抗体及抗NMO-IgG 抗体阳性率高于未并发NS者（P＜0.01），见表3。

表1 pSS并发与未并发NS病变患者器官受累发生率比较（%）

表2 pSS并发与未并发NS病变患者白细胞、血沉、IgG、RF、C3、C4异常发生率比较（%）

表3 pSS并发与未并发NS病变患者自身抗体特征比较（%）

2.3 pSS 并发NS 病变的影响因素分析结果 将上述有统计学差异的因素纳入二元Logistic 回归方程，经多因素分析发现，年龄≤45 岁、病程≤4 年、RF 滴度升高≤3 倍上限、ESSDAI 评分＞3 分是pSS 并发NS 病变的危险因素（P＜0.05 或＜0.01），而口干症是pSS并发NS病变的保护性因素。见表4。

表4 pSS并发NS病变的二元Logistic多因素回归分析结果

3 讨论

文献报道，pSS并发NS的发生率波动于8.5%～70.0%［5］。总体而言，pSS 并发PNS 病变的发生率较并发CNS 病变的发生率高。CARVAJAL ALEGRIA等［6］的一项多中心前瞻性队列研究纳入395 例pSS患者，74 例（18.9%）并发NS 病变，其中并发PNS 病变63 例，并发CNS 病变14 例。国内相关研究较少，冯敏等［7］报道了86 例pSS 患者，其中并发PNS 病变22 例，占26%。费允云等［8］报道，pSS 并发CNS 病变者占同期住院pSS患者的4.1%（21/511）。文献报道的pSS 并发NS 病变的发生率差异较大可能与各研究纳入样本量大小、地区差异、参照的分类标准不同及pSS并发NS病变的定义不同等有关。本研究pSS并发NS病变的发生率为32.4%，略高于国外报道。

pSS 并发NS 病变表现复杂多样，CNS 病变主要累及脑、脊髓和视神经，脑部病变分为局灶性和弥漫性，可表现为失语/发音障碍、癫痫发作、头痛、认知障碍、急性或亚急性脑病、无菌性脑膜炎、脑卒中及运动障碍等。脊髓受累常见横贯性脊髓炎，可表现为四肢瘫、截瘫、括约肌功能障碍等，部分患者可出现球后视神经炎，导致视力下降甚至视力丧失［9］，部分起病急骤，进展迅速，因此对于pSS 患者NS 病变的及时准确识别并及早干预，可避免遗留功能障碍。我院单中心回顾性数据显示，pSS 并发CNS 病变的表现形式更为多样化，包括视神经脊髓炎谱系疾病、头痛伴颅内脱髓鞘病变、无菌性脑膜炎、帕金森综合征、认知障碍、癫痫发作、脑卒中、多系统萎缩，并有1 例同时并发CNS 和PNS 病变，表现为脑脊髓神经根病。pSS 患者PNS 病变表现以周围神经病多见，包括远端轴突感觉性多神经病、感觉运动性多神经病、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、多发性单神经病、感觉性神经病和小纤维神经病变。另外，多发性神经根神经病类似格林-巴利综合征也有报道。本研究有7 例为周围神经病，另有1 例符合格林-巴利综合征，1例为脊髓神经根病。

本研究发现，与未并发NS 病变的pSS 患者比较，并发NS病变患者发病年龄低、病程短、疾病活动度高，而口干症、干眼症发生率低，提示pSS 并发NS病变患者的口干、干眼症状并不突出，与国内报道类似［3］。进一步行二元Logistic 回归分析发现，口干症状是pSS 并发NS 病变的保护因素，这与临床上并发NS病变患者主诉口干者比例较少相一致，因此更易被临床医生忽视pSS的存在。而年龄≤45岁、病程≤4年、ESSDAI 评分＞3 分是pSS 并发NS 病变的危险因素，因此对于发病4年之内、持续病情高度活动的年轻pSS 患者，应警惕NS 病变的发生，及早识别及干预，有助于改善预后。研究发现，约1/3 的pSS 患者在确诊前就已经出现NS 病变，而另2/3 的患者则在确诊pSS的同时发现NS损害［6］。因此，对存在NS病变的患者，尤其首诊神经内科时，虽无明确口干、眼干的症状，应及时完善口腔科、眼科的客观检查，行免疫学指标的筛查甚至唇腺活检，有助于早期明确诊断，避免延误诊治。

pSS 的典型表现除了口干、眼干等腺体受累外，血白细胞减少、RF滴度升高、间质性肺病、肾小管酸中毒等较为常见［10］。本研究结果显示，与未并发NS病变的pSS 患者比较，并发NS 病变患者出现白细胞降低、RF 滴度降低的发生率较低，提示pSS 并发NS病变患者干燥综合征的相关表现并不典型，易漏诊。而血清抗AQP4阳性率高于普通pSS患者，这与本组患者并发视神经脊髓炎谱系疾病者比例高有关。二元Logistic回归分析证实，RF滴度≤3倍上限是pSS并发NS发病的独立危险因素，具有临床指导价值。

目前pSS 并发NS 病变的发生机制尚未明确，研究证实，血管炎与单神经病、多发单神经病的发生密切相关，血管炎可直接导致神经损害，血管壁的炎性介质可导致血管内皮细胞纤维素样坏死、血管闭塞继而导致组织缺血和神经病变的发生［11］。但血管炎仅发生在10%的pSS 患者中［12］。另外，B 细胞、自身抗体产生也是重要的发病机制。MOLL 等［13］在干燥综合征并发NS 病变的患者血清中发现了针对神经组织抗原的各种反应类型。DUDA 等［14］发现，抗stathmin-4 与多种神经病相关。另有研究表明，抗M3 毒蕈碱受体抗体可能与自主神经功能障碍相关［15］。而作为视神经脊髓炎谱系疾病的特异性抗体，抗AQP4 抗体在发病机制中起重要作用［16］。也有研究认为，pSS 并发CNS 病变的主要病理改变是轴突变性、肿胀及海绵样变性。YAGUCHI等［17］通过尸检发现，pSS 患者有多灶性脊髓损伤，伴有广泛血管周围淋巴细胞浸润，而脑白质中存在脱髓鞘、轴突肿胀及海绵样变性表现。

综上所述，pSS 并发NS 病变的临床表现形式复杂多样；年龄≤45岁、病程≤4年、RF滴度升高≤3倍上限和ESSDAI 评分＞3 分是pSS 并发NS 的危险因素，应引起风湿科及神经内科的共同重视，避免漏诊及误治。目前有关pSS 并发NS 病变的类型和分类标准尚缺乏统一认识，发病机制尚未阐明。我院单中心回顾性研究，因病例数少，纳入因素为确诊NS 病变时的指标有一定的局限性，对于pSS 患者出现NS病变的危险因素，仍需要多中心、大样本、前瞻性队列研究进一步探索证实。