2型糖尿病患者肾功能损伤程度与新发急性缺血性脑卒中的关系

张涵刘学焕包翠萍李晶龙丁换娜刘筠

1 天津医科大学研究生院，天津300070；2 天津市人民医院

肾脏是2 型糖尿病（T2DM）并发症易累及的器官之一，20%～40%的T2DM 患者伴有不同程度的肾损伤［1］。除肾脏外，T2DM 患者的中枢神经病变也较常见［2］，其中缺血性脑卒中相较于出血性脑卒中发生率更高［3］。肾损伤是否会增加T2DM 患者急性缺血性脑卒中（AIS）的发生风险，目前尚在研究之中［4-5］。本研究根据头部MRI资料评价T2DM患者新发AIS的情况，探讨T2DM患者不同肾功能损伤程度与AIS发生风险及发生部位的关系。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析我院2016 年7 月—2019 年9 月收治的T2DM 患者的临床资料。纳入标准：头颅MRI 检查次数及对应时间的住院次数均≥2次，且临床资料和MRI资料完整；随访时间≥6 个月；AIS 的发生时间确切；无肿瘤、脑外伤、脑炎及血管炎。共纳入269 例患者，其中男164 例、女105 例，中位年龄65 岁。根据血清血肌酐水平计算肾小球滤过率（eGFR），eGFR≥90 mL/（min·1.73 m2）为肾功能正常，60～＜90 mL/（min·1.73 m2）为CKD 1～2 期，30～＜60 mL/（min·1.73 m2）为CKD 3 期，＜30 mL/（min·1.73 m2）为CKD 4～5 期。根据肾功能情况将患者分为肾功能良好组（肾功能正常和CKD 1～2期患者）、CKD 3 期组、CKD 4～5 期组。肾功能良好组181 例，男113 例、女68 例，吸烟87 例、饮酒53 例，合并高血压149例，有脑梗死病史69例；CKD 3期组65例，男35 例、女30 例，吸烟27 例、饮酒11 例，合并高血压61 例，有脑梗死病史27 例；CKD 4～5 期组23例，男16 例、女7 例，吸烟13 例、饮酒8 例，合并高血压22 例，有脑梗死病史5 例。三组年龄、糖尿病病程、BMI及血脂水平比较见表1。CKD 3期组年龄高于肾功能良好组（P＜0.05），CKD 4～5 期组与肾功能良好组比较差异无统计学意义（P＞0.05）；CKD 4～5 期组糖尿病程较肾功能良好组长（P＜0.05），合并高血压人数较肾功能良好组多（P＜0.05）。三组性别、BMI、吸烟、饮酒、TC、TG、LDL-C、HDL-C、脑梗死病史比较差异无统计学意义（P 均＞0.05）。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者均知情同意。

表1 三组年龄、糖尿病病程、BMI及血脂水平比较［±s/M（Q）］

表1 三组年龄、糖尿病病程、BMI及血脂水平比较［±s/M（Q）］

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1.2 新发AIS 检查方法 症状发作72 h 内，采用Siemens Skyra 3.0 T（20 通道头颈联合线圈）或Philips Achieva 1.5 T（16 通道头颈联合线圈）超导型磁共振扫描仪进行头颅MRI检查。由2名有经验的影像诊断医师根据脑小血管病专家诊治共识标准进行盲法图像评价［6］。评价内容包括新发AIS 和陈旧性缺血性脑卒中。新发AIS梗死灶在DWI上表现为高信号，表观扩散系数（ADC）图像对应部位表现为低信号；陈旧性缺血性脑卒中病灶在T1WI上表现为低信号，T2WI为高信号，DWI 为低信号，ADC 图像对应部位表现为高信号。本研究以首次入院MRI 检查发现AIS 或陈旧性脑梗死视为有脑梗死病史，以MRI 图像出现AIS 病灶视为结局指标，随访结束。AIS 病灶数量分为单发（1 个）和多发（病灶数目≥2个），大小分为小梗死灶（病灶最大直径＜1.0 cm）和大梗死灶（病灶最大直径≥1.0 cm），部位分为双侧基底节区、丘脑、脑干、小脑、额叶、颞叶、顶叶、枕叶、岛叶。

1.3 统计学方法 采用SPSS24.0 统计软件。符合正态分布的计量资料以±s 表示，多组间比较采用单因素方差分析；不符合正态分布的计量资料采用中位数（四分位数间距）［M（Q）］表示，组间比较采用秩和检验。计数资料以百分比表示，组间比较采用χ2检验；若不满足χ2检验条件，则采用Fisher 确切概率法。采用单因素（模型1）及多因素（模型2）Cox回归分析模型分析不同程度肾功能受损的T2DM 患者AIS 的发生风险，调整因素包括年龄、性别、BMI、糖尿病病程、高血压、吸烟、饮酒、TC、TG、HDL-C、LDLC、脑梗死病史。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 脑梗死整体情况 所有入组对象中，新发AIS 58 例（21.56%），陈 旧 性 缺 血 性 脑 卒 中101 例（37.55%）。新发AIS 患者中，单发22 例、多发36例，大梗死灶14例、小梗死灶44例，病灶位于双侧基底节区14 例、丘脑4 例、脑干15 例、小脑13 例、额叶20例、颞叶9例、顶叶14例、枕叶12例、岛叶2例。

2.2 肾功能损伤程度与新发AIS 发生风险的关系 单因素分析结果显示，与肾功能良好组比较，CKD 3 期组、CKD 4～5 期组AIS 发生风险无明显变化（P 分别为0.222、0.195）。经调整年龄、性别、BMI、高血压、糖尿病病程、吸烟、饮酒、TC、TG、HDLC、LDL-C、脑梗死病史后，与肾功能良好组比较，CKD 4～5 期组发生AIS 的风险增加（HR=3.229，95%CI为1.224～8.522，P=0.018）。见表2。

2.3 肾功能损伤程度与AIS 病灶大小及数量的关系 单因素分析结果与多因素分析结果均显示，与肾功能良好组相比，CKD 3 期组、CKD 4～5 期组新发AIS 病灶大小及数量均无统计学差异（P 均＞0.05）。见表2。

表2 不同程度肾损伤的T2DM患者AIS发生风险、病灶大小及数量的单因素和多因素分析结果

2.4 肾功能损伤程度与新发AIS 病灶位置的关系 肾功能良好组新发AIS 35 例，CKD 3 期组为17例，CKD 4～5 期组为6 例。其中发生在额叶者占比最高（34.48%），其次为脑干（25.86%）、双侧基底节区（24.14%）、顶叶（24.14%）。在肾功能良好组，额叶新发AIS 的比例最高（34.29%）；在CKD 3 期组，脑干新发AIS 的比例最高（47.06%）；在CKD 4～5期组，双侧基底节区和额叶新发AIS 的比例最高（50.00%）。其中AIS 发生在双侧基底节区和脑干的比例三组之间比较有差异，CKD4～5 期组双侧基底节区发生AIS 的比例较高（P＜0.05），CKD 3 期组脑干发生AIS 的比例较高（P＜0.05）。病灶位于丘脑、小脑、额叶、颞叶、顶叶、枕叶和岛叶的比例三组之间差异无统计学意义（P均＞0.05）。见表3。

表3 不同肾功能T2DM患者随访期间新发AIS病灶位置比较［例（%）］

3 讨论

T2DM 可引起内皮功能障碍，其并发症可累及中枢神经系统，给患者自身和家庭带来沉重负担。目前，对于伴有肾脏损伤的T2DM 患者发生脑部病变的风险差异鲜有关注。有学者认为，在糖尿病人群中，肾功能是否损伤对脑血管疾病的发生风险没有显著影响［7］；另有研究认为，T2DM 的低eGFR 与AIS 的不良预后相关［4］。因此，积极探索T2DM 肾损伤程度与AIS发生风险的关系有重要意义。

研究显示，在亚洲普通人群中，当eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2）时，eGFR与AIS之间可能存在剂量反应关系，基线eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2）者发生AIS 的风险较eGFR 正常者高出43%，低eGFR 可视为AIS 风险增加的标志［8］。一项针对18～98 岁普通人群的随访研究发现，基线时有蛋白尿比无蛋白尿的研究对象发生AIS 的风险更高［9］。有研究发现，CKD 4～5期的透析患者在1个月内发生AIS且死亡的人数是eGFR 正常透析患者的5倍以上［10］，这表明肾功能异常会加速AIS 的发生发展进程。从发病严重程度来看，eGFR降低的患者相较于肾功能正常者更易发生致命性AIS［8］。国外研究发现，肾功能受损会增加1型糖尿病患者AIS的风险［11］，糖尿病伴有肾功能损伤的存在可被视为1型糖尿病患者脑小血管病严重程度的指标［12］；而对于T2DM 伴有肾损伤患者的AIS 发生情况的关注相对较少。基于之前的研究发现，肾损伤对于AIS 的发生和发展是独立危险因素，因此，若T2DM 患者伴有严重肾损伤，相较于没有肾损伤的患者发生AIS 的风险可能更高。本研究中所有入组对象随访时间均在6 个月以上，并且在随访期间肾功能情况相较于基线情况未发生明显改变，每位入组对象根据其MRI 检查可以明确其AIS 的发生时间点，经多因素Cox 回归分析，发现伴有CKD 4～5 期的T2DM 患者发生AIS 风险较高。LUO 等［4］评估了不同eGFR 与AIS 相关临床结局之间的关联，发现在T2DM 患者中，伴有CKD 3 期以上是T2DM 患者发生AIS、AIS 复发及AIS 复发后死亡的独立危险因素，推测CKD 与T2DM 的结合对于AIS 的发生与恶化起到了促进作用。本研究结果与其一致。而另一项研究则认为，即使是轻度的肾损伤也是患者AIS发生和预后较差的独立预测因子［8］。

既往5 年随访研究发现，与基线情况相比，出现新发小梗死灶的T2DM 患者都有蛋白尿增多的情况，调整危险因素后得出结论肾损伤是导致T2DM患者出现小梗死灶的独立危险因素［13］。但本研究结果显示，与肾功能良好组相比，CKD 3 期组和CKD 4～5 期组在AIS 病灶大小方面差异没有统计学意义，这可能与分组标准和选择人群特征不同有关。有研究发现，在糖尿病伴有肾功能损伤的人群中，多发的腔隙性梗死较常见，并且多发的腔隙性梗死与AIS的发生相关［14］，但糖尿病肾损伤与AIS发生数量的直接关系鲜有文献报道。本研究发现，CKD 3 期组和CKD 4～5 期组在随访期间出现多发AIS 的HR值均大于1，说明两组均有发生AIS 的风险，但二者之间的差异没有统计学意义，这可能与入组对象的临床特征和用药不同有关。

针对伴有肾损伤的T2DM 患者AIS 发生部位的既往研究相对较少，但有研究发现，有慢性肾病的患者更易发生位于小脑与脑干大脑前循环的AIS［15］。本研究结果显示，CKD 4～5期组在双侧基底节区发生AIS的比例较高，CKD 3期组在脑干发生AIS的比例较高，这与之前研究有相似之处。伴有CKD 4～5期的T2DM患者易患AIS的机制可能是CKD 4～5期患者肾脏损伤较为严重，若进行透析治疗则会导致脑灌注减少，而肾功能异常和T2DM 本身导致氧化应激和炎症，这些临床效果较差的危险因素可导致血管内皮功能和舒张功能受损，从而加速动脉粥样斑块形成，若发生在脑部血管，则加速了AIS 的发生与发展［14，16］。

综上所述，T2DM 患者中肾功能损伤与AIS风险增加相关且不同程度肾损伤新发AIS 的部位存在差异；通过血肌酐值计算得到的肾小球滤过率评估肾功能损伤程度预测T2DM 患者的AIS 发生风险具有一定的临床价值。本研究的局限性在于：首先，由于本研究整体样本量不大，且入组条件必须满足有≥2次住院史且MRI及临床资料齐全，导致CKD 4～5期组的比例较小，无法进行严格的匹配设计；其次，本研究中三组年龄和T2DM 病程的差异会影响研究结果，虽然在统计方法上应用了多因素分析尽可能降低对结果的影响，但这个影响仍然无法完全避免。因此在下一步需要进行前瞻性研究，扩大样本量，从而更深入地了解伴有肾损伤的T2DM 患者脑卒中发生情况。